Erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Schoffar)

Erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Chauffard) is een hemolytische anemie die gebaseerd is op structurele of functionele stoornissen van membraaneiwitten en die optreedt bij intracellulaire hemolyse.

De Duitse therapeut O. Minkowski (1900) was de eerste die familiaire hemolytische anemie beschreef; MA Chauffard (1907), een Franse therapeut, ontdekte een afname van de weerstand van rode bloedcellen en de daarmee gepaard gaande toename van hemolyse bij patiënten.

De ziekte is wijdverbreid, met een incidentie van 1 op de 5.000 in de bevolking. De ziekte wordt autosomaal dominant overgedragen; ongeveer 25% van de gevallen is sporadisch en wordt veroorzaakt door een nieuwe mutatie.

De ziekte komt het meest voor bij de inwoners van Noord-Europa, waar de prevalentie van de ziekte 1 op 5000 inwoners bedraagt.

Autosomaal dominante overerving komt in ongeveer 75% van de gevallen voor. De ernst van de bloedarmoede en de mate van sferocytose kunnen per familielid verschillen. In 25% van de gevallen is er geen familieanamnese. Bij sommige patiënten zijn de veranderingen in laboratoriumparameters minimaal, wat wijst op een autosomaal recessief overervingspatroon, terwijl andere gevallen het gevolg zijn van spontane mutaties.

Hoe ontstaat de ziekte van Minkowski-Chauffard?

Geassocieerd met een erfelijk defect van het erytrocytenmembraan in de vorm van een tekort aan bepaalde structurele eiwitten (spectrines, ankyrines, actinen). Deze eiwitten dienen om de biconcave vorm van erytrocyten te behouden en tegelijkertijd te zorgen dat ze vervormen bij het passeren van nauwe haarvaten. Er is een geïsoleerde partiële deficiëntie van spectrine, een gecombineerde deficiëntie van spectrine en ankyrine (30-60% van de gevallen), een partiële deficiëntie van eiwit band 3 (15-40% van de gevallen), een deficiëntie van eiwit 4.2 en andere, minder significante eiwitten. Een tekort aan deze eiwitten leidt tot destabilisatie van de lipidestructuur van het erytrocytenmembraan en de werking van de natrium-kaliumpomp van het membraan wordt verstoord. De permeabiliteit van de erytrocyt voor natriumionen neemt toe. Natrium trekt water mee wanneer het de cel binnendringt. Door zwelling krijgt de erytrocyt een bolvorm - energetisch gezien het meest voordelig. In dit geval neemt de diameter af, maar neemt de dikte toe. Een dergelijke erytrocyt is, vanwege de veranderde structuur van het membraan, niet in staat tot transformatie bij het passeren van de kleine intersinusoïdale ruimten van de milt, waar de concentratie van glucose en cholesterol afneemt, wat bijdraagt aan een nog grotere zwelling van de erytrocyt. Deze passage gaat gepaard met het losraken van lipidestructuren. De erytrocyt wordt steeds defectiever en kleiner. Een dergelijke erytrocyt wordt door de macrofagen van de milt als vreemd waargenomen, gevangen en vernietigd. Zo treedt intracellulaire hemolyse op. De levensduur van erytrocyten wordt sterk verkort (tot 12-14 dagen) door hun ernstige slijtage, aangezien er meer energie nodig is om natriumionen uit de cel te verwijderen, die in overmaat de cel binnendringen. Compensatoire erythroyese in het beenmerg neemt toe. Als gevolg van hemolyse neemt de hoeveelheid indirect bilirubine in het bloed toe, maar er is geen sprake van een scherpe stijging, omdat de lever zijn functionele activiteit aanzienlijk verhoogt: de productie van direct bilirubine neemt toe, waardoor de concentratie ervan in de gal en het gehalte ervan in de galwegen toeneemt. In dit geval worden vaak bilirubinestenen gevormd in de galblaas en galwegen - galstenen ontstaan. Als gevolg hiervan kan mechanische geelzucht optreden: de hoeveelheid stercobilinogeen en het gehalte aan urobiline nemen toe. Na de leeftijd van 10 jaar worden galstenen aangetroffen bij de helft van de patiënten die geen splenectomie hebben ondergaan.

Pathogenese van erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Chauffard)

Symptomen van de ziekte van Minkowski-Chauffard

De ernst en diversiteit van het klinische beeld worden bepaald door het type structureel eiwit dat ontbreekt in het erytrocytenmembraan (een tekort aan de α-keten van spectrine wordt autosomaal dominant overgeërfd en is mild, terwijl een tekort aan de bèta-keten een ernstige ziekte veroorzaakt die autosomaal recessief overgeërfd wordt). In de helft van de gevallen manifesteert erfelijke sferocytose zich al in de neonatale periode, wat lijkt op het beeld van hemolytische ziekte bij de pasgeborene of langdurige conjugatiehyperbilirubinemie. Het klinische beeld van een hemolytische crisis bestaat uit een drietal symptomen: bleekheid, geelzucht, splenomegalie. Crises kunnen worden uitgelokt door infectieziekten, het gebruik van diverse medicijnen, maar kunnen ook spontaan optreden. In de periode tussen de crises klagen patiënten niet, maar hun vergrote milt is altijd voelbaar. Hoe ernstiger de ziekte, hoe meer uitgesproken bepaalde fendtypische kenmerken zijn, namelijk: een torenschedel, een gotisch gehemelte, een brede neusbrug en grote ruimtes tussen de tanden. Deze veranderingen in botweefsel gaan gepaard met compensatoire hyperplasie van het beenmerg (erythroïde kiem) en, als gevolg daarvan, osteoporose van platte botten. Afhankelijk van de ernst van erfelijke sferocytose kan de mate van manifestatie van klinische symptomen variëren. Soms is geelzucht het enige symptoom waarvoor de patiënt een arts raadpleegt. Op deze personen is de beroemde uitspraak van MA Chauffard van toepassing: "Ze zijn meer geelzucht dan ziek." Naast de typische klassieke symptomen van de ziekte bestaan er vormen van erfelijke sferocytose, waarbij hemolytische anemie zo goed gecompenseerd kan worden dat de patiënt pas na een passend onderzoek van de ziekte op de hoogte raakt.

Symptomen van erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Chauffard)

Complicaties van de ziekte van Minkowski-Chauffard

De meest voorkomende complicatie van erfelijke sferocytose is het ontstaan van galstenen als gevolg van een stoornis in de bilirubinestofwisseling. Vaak wordt de ontwikkeling van mechanische geelzucht bij galstenen ten onrechte aangezien voor een hemolytische crisis. Bij aanwezigheid van galstenen is cholecystectomie geïndiceerd in combinatie met splenectomie. Het uitvoeren van alleen een cholecystectomie is niet aangewezen, aangezien aanhoudende hemolyse vroeg of laat zal leiden tot de vorming van galstenen.

De vorming van trofische ulcera is een vrij zeldzame complicatie die bij kinderen voorkomt. Ulcera ontstaan door de vernietiging van rode bloedcellen, wat leidt tot trombose van de bloedvaten en de ontwikkeling van ischemie.

Zeer zelden treden zogenaamde generatieve of aplastische crises op, wanneer verhoogde hemolyse gedurende enkele dagen niet gepaard gaat met verhoogde erytropoëse. Hierdoor verdwijnen reticulocyten uit het bloed, neemt de bloedarmoede snel toe en daalt de indirecte bilirubinespiegel. Momenteel wordt de belangrijkste etiologische rol bij deze complicatie toegeschreven aan parvovirus (B19).

[ 1 ]

Hoe herken je erfelijke sferocytose?

De diagnose van deze ziekte is vrij eenvoudig. De volgende symptomen maken de diagnose van erfelijke sferocytose onbetwistbaar: geelzucht, misvorming van de gezichtsschedel, vergrote milt, sferocytose van rode bloedcellen, verminderde osmotische weerstand, hoge reticulocytose. Een grondige anamnese speelt een grote rol bij het stellen van de juiste diagnose. In de regel kunnen vergelijkbare symptomen worden gevonden bij een van de ouders van de patiënt, hoewel de ernst ervan kan verschillen (bijvoorbeeld periodieke geelzucht van de sclera). In zeldzame gevallen zijn de ouders volledig gezond. Diagnostische problemen worden vaak veroorzaakt door galstenen, die meestal gepaard gaan met erfelijke microsferocytose (door de vorming van bilirubinestenen in de afvoergangen en galblaas). Indirecte bilirubinemie, kenmerkend voor hemolyse, wordt bij galstenen vervangen door directe bilirubinemie - mechanische geelzucht treedt op. Pijn in de galblaas en enige leververgroting zijn veelvoorkomende symptomen bij erfelijke microsferocytose. Vaak wordt jarenlang ten onrechte gedacht dat patiënten een galweg- of leveraandoening hebben. Een van de redenen voor de misdiagnose in dit geval is het gebrek aan informatie over reticulocyten.

Laboratoriumdiagnostiek omvat een aantal onderzoeken.

Klinisch bloedonderzoek - normochrome hyperregeneratieve anemie en microsferocytose van erytrocyten worden vastgesteld. Tijdens de crisis kan er neutrofiele leukocytose met een verschuiving naar links optreden. Een verhoogde bezinkingssnelheid is kenmerkend.

Uit biochemische analyse van het bloed blijkt dat er sprake is van een toename van indirect bilirubine, serumijzer en LDH.

Het is noodzakelijk om de osmotische resistentie van erytrocyten in natriumchlorideoplossingen van verschillende concentraties te bestuderen. Bij erfelijke sferocytose wordt een afname van de minimale osmotische resistentie waargenomen, wanneer hemolyse van de minst resistente erytrocyten al begint bij een natriumchlorideconcentratie van 0,6-0,7% (de norm is 0,44-0,48%). De maximale resistentie kan toenemen (de norm is 0,28-0,3%). Onder patiënten met erfelijke sferocytose zijn er personen die, ondanks duidelijke veranderingen in de morfologie van de erytrocyten, onder normale omstandigheden een normale osmotische resistentie van de erytrocyten hebben. In deze gevallen is het noodzakelijk om deze te onderzoeken na een voorafgaande incubatie van 24 uur van de erytrocyten.

Morfologische kenmerken van erytrocyten bij erfelijke sferocytose zijn onder andere een bolvorm (sferocyten), een afname in diameter (de gemiddelde diameter van een erytrocyt is <6,4 μm) en een toename in dikte (2,5-3 μm met een norm van 1,9-2,1 μm) met een doorgaans normaal gemiddeld volume erytrocyten. In dit opzicht is in de meeste cellen geen centrale opklaring zichtbaar, aangezien de erytrocyt verandert van biconcaaf naar bolvormig.

Het hemoglobinegehalte in erytrocyten blijft binnen de fysiologische norm of iets hoger. De kleurindex ligt dicht bij 1,0. De Price-Jones erytrocytometrische curve is uitgerekt en naar links verschoven.

Beenmergpunctie is niet verplicht. Het wordt alleen uitgevoerd in onduidelijke gevallen. Het myelogram moet compenserende irritatie van de erytroïde hematopoëtische lijn laten zien.

Voor differentiële diagnostiek bij immuunhemolytische anemieën is de Coombs-test noodzakelijk. Bij erfelijke sferocytose is deze negatief.

Elektroforese van membraaneiwitten van rode bloedcellen in combinatie met kwantitatieve bepaling van eiwitten maakt het mogelijk de diagnose erfelijke sferocytose definitief en betrouwbaar te bevestigen.

Differentiële diagnose

Sferocytose van erytrocyten en andere tekenen van hemolyse (geelzucht, vergrote milt, reticulocytose) worden ook aangetroffen bij auto-immuun hemolytische anemieën. In tegenstelling tot erfelijke microsferocytose vertonen deze laatste echter geen veranderingen in de schedelbeenderen of tekenen van erfelijke microsferocytose bij beide ouders; bij de eerste klinische manifestaties van auto-immuun hemolyse is er geen significante vergroting van de milt of pijn in de galblaas, maar anisocytose en poikilocytose van erytrocyten zijn meer uitgesproken dan bij microsferocytose. Bij twijfelgevallen is het noodzakelijk de Coombs-test uit te voeren, die in de meeste gevallen van auto-immuun hemolytische anemie positief (directe test) is en negatief bij erfelijke microsferocytose.

Diagnose van erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Chauffard)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandeling van de ziekte van Minkowski-Chauffard

De behandeling tijdens een hemolytische crisis bestaat uit substitutietherapie met rode bloedcellen wanneer het hemoglobinegehalte daalt tot onder de 70 g/l. In sommige gevallen is infusietherapie nodig voor detoxificatie. Bij hoge bilirubinewaarden is behandeling met albumine geïndiceerd. Tijdens de periode zonder crisis dient behandeling met choleretica te worden uitgevoerd. In geval van een ernstig beloop van de ziekte in combinatie met een vertraagde fysieke ontwikkeling, gepaard gaande met frequente crises die constante substitutietherapie vereisen, is splenectomie geïndiceerd. Daarnaast is de indicatie voor splenectomie de ontwikkeling van hypersplenisme. Splenectomie geneest deze pathologie niet, maar na verwijdering van de milt verdwijnt het belangrijkste platform voor de vernietiging van rode bloedcellen en wordt hun levensduur verlengd. Hemolytische crises komen in de regel niet terug bij kinderen met een verwijderde milt. Splenectomie heeft ook negatieve aspecten. Het verwijderen van de milt heeft een negatief effect op de immunologische reactiviteit van het lichaam van het kind. De fagocyterende activiteit van leukocyten neemt af en de vatbaarheid voor parasitaire, schimmel- en virale infecties neemt toe. Het vermoeden bestaat dat het verwijderen van de milt leidt tot de ontwikkeling van het hyposplenismesyndroom, wat zich manifesteert in een afname van vitaliteit, mentale labiliteit en verminderd vermogen om te werken. Mogelijke risicofactoren voor splenectomie zijn technische problemen tijdens de operatie bij patiënten met grote orgaangroottes, het ontstaan van bloedingen tijdens en na de operatie, evenals infectieuze en septische complicaties. Er zijn gevallen van fatale bacteriële infecties in de late postoperatieve periode bij kinderen die een splenectomie ondergingen op de leeftijd van minder dan 5 jaar. Daarom wordt splenectomie op de leeftijd van minder dan 5 jaar niet aanbevolen. Voorbereiding op een splenectomie omvat de introductie van pneumokokken- en meningokokkenvaccins 2 weken voor de operatie, glucocorticoïden en IVIG. Gedurende de komende twee jaar is maandelijkse toediening van bicilline-5 geïndiceerd. De laatste jaren wordt laparoscopische splenectomie veelvuldig toegepast. Deze operatie heeft aanzienlijk minder chirurgische en postoperatieve complicaties, laat een minimaal cosmetisch defect achter en verkort de ziekenhuisopname van de patiënt. Een alternatief voor splenectomie is endovasculaire occlusie van de milt - het inbrengen van stoffen in de miltarterie die spasmen veroorzaken en vervolgens leiden tot het ontstaan van een miltinfarct. 2-5% van het weefsel na orgaanocclusie behoudt de bloedtoevoer dankzij collateralen. Dit handhaaft de immunologische reactiviteit van het lichaam, wat belangrijk is voor de pediatrische praktijk. Deze operatie heeft een minimaal aantal complicaties. In het buitenland wordt proximale embolisatie van de milt meestal enkele dagen vóór de splenectomie toegepast om het risico op complicaties na de operatie te verminderen.

Hoe wordt erfelijke sferocytose (ziekte van Minkowski-Chauffard) behandeld?

Exodus

Bij milde gevallen van de ziekte, evenals bij tijdige splenectomie, is de uitkomst gunstig. Het beloop van erfelijke sferocytose is grillig. Na het ontstaan van de crisis verbeteren de klinische en laboratoriumwaarden en treedt er remissie op, die enkele weken tot enkele jaren kan duren.