Geelzucht

Geelzucht is een gele verkleuring van de huid en slijmvliezen die gepaard gaat met de ophoping van bilirubine daarin als gevolg van hyperbilirubinemie. Geelzucht gaat altijd gepaard met een verstoring van de bilirubinestofwisseling.

Omdat de lever een belangrijke rol speelt in het bilirubinemetabolisme, wordt geelzucht traditioneel geclassificeerd als een typisch ernstig leversyndroom, hoewel het in sommige gevallen kan voorkomen zonder leverziekte (bijvoorbeeld bij massale hemolyse). Geelzucht wordt veroorzaakt door een verhoging van het bilirubinegehalte in het bloed (hyperbilirubinemie) boven 34,2 μmol/l (2 mg/dl), wanneer het zich ophoopt in de huid, slijmvliezen en sclera. Vergeling van de huid, de belangrijkste uitwendige manifestatie van hyperbilirubinemie, kan ook worden veroorzaakt door andere factoren - caroteen (inname van geschikte voedingsmiddelen, zoals wortels, tomaten), quinacrine, picrinezuurzouten, maar in deze gevallen is er geen verkleuring van de sclera.

Klinisch gezien is het belangrijk om in gedachten te houden dat de kleuring van verschillende gebieden afhangt van de mate van hyperbilirubinemie: eerst verschijnt er vergeling van de sclera, het slijmvlies van de onderzijde van de tong en het gehemelte, waarna het gezicht, de handpalmen, de voetzolen en de gehele huid geel worden. Soms kan er een discrepantie zijn tussen de bilirubinespiegel en de mate van geelzucht: geelzucht is bijvoorbeeld minder opvallend bij gelijktijdige aanwezigheid van hypo-oncotisch oedeem, bloedarmoede of obesitas; dunne en gespierde gezichten daarentegen zijn geler. Het is interessant dat bij congestieve leverhyperbilirubinemie de bovenste helft van het lichaam overwegend geel kleurt.

Bij een langdurige hyperbilirubinemie wordt de geelzucht groenachtig (oxidatie van bilirubine in de huid en vorming van biliverdine) en zelfs bronszwart (melanogeelzucht).

Hyperbilirubinemie is een gevolg van verstoringen in een of meer schakels van het bilirubinemetabolisme. Er worden de volgende fracties bilirubine onderscheiden: vrij (indirect) of ongebonden (ongeconjugeerd) en gebonden (direct) of geconjugeerd, die onderverdeeld worden in het weinig bestudeerde bilirubine I (monoglucuronide) en bilirubine II (diglucuronide-bilirubine). Meestal worden de indicatoren van ongeconjugeerd bilirubine en geconjugeerd bilirubine II (diglucuronide) gebruikt om het bilirubinemetabolisme te karakteriseren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken van geelzucht

Geelzucht kan het gevolg zijn van een verhoogde bilirubineproductie of van aandoeningen van het hepatobiliaire systeem (hepatobiliaire geelzucht). Hepatobiliaire geelzucht kan het gevolg zijn van hepatobiliaire disfunctie of cholestase. Cholestase wordt onderverdeeld in intrahepatisch en extrahepatisch.

Verhoogde bilirubinevorming en hepatocellulaire aandoeningen leiden tot een verminderde of gestoorde conjugatie van bilirubine in de lever en veroorzaken hyperbilirubinemie door ongeconjugeerd bilirubine. Een gestoorde galuitscheiding leidt tot hyperbilirubinemie door geconjugeerd bilirubine. Hoewel deze mechanismen verschillend lijken te zijn, is geelzucht, met name veroorzaakt door hepatobiliaire aandoeningen, in de klinische praktijk bijna altijd het gevolg van hyperbilirubinemie door ongeconjugeerd en geconjugeerd bilirubine (gemengde hyperbilirubinemie).

Bij sommige aandoeningen wordt een overwicht van een of meerdere bilirubinefracties waargenomen. Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van verhoogde bilirubinevorming kan een gevolg zijn van hemolytische aandoeningen; verminderde conjugatie van bilirubine wordt waargenomen bij het syndroom van Gilbert (milde bilirubinemie) en het syndroom van Crigler-Najjar (ernstige bilirubinemie).

Hyperbilirubinemie als gevolg van geconjugeerd bilirubine vanwege verminderde uitscheiding kan worden gezien bij het Dubin-Johnson-syndroom. Geconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van intrahepatische cholestase kan het gevolg zijn van hepatitis, geneesmiddeltoxiciteit en alcoholische leverziekte. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn cirrose, namelijk primaire biliaire cirrose, zwangerschapscholestase en gemetastaseerde kanker. Geconjugeerde hyperbilirubinemie als gevolg van extrahepatische cholestase kan het gevolg zijn van choledocholithiasis of alvleesklierkanker. Zeldzamere oorzaken zijn vernauwingen van de ductus choledochus (meestal gerelateerd aan eerdere chirurgie), ductaal carcinoom, pancreatitis, pancreaspseudocyste en scleroserende cholangitis.

Leverziekten en galwegobstructie veroorzaken meestal verschillende stoornissen, gepaard gaande met een toename van geconjugeerd en ongeconjugeerd bilirubine.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kort overzicht van het bilirubinemetabolisme

De afbraak van heem leidt tot de vorming van bilirubine (een onoplosbaar stofwisselingsproduct) en andere galpigmenten. Voordat bilirubine via de gal kan worden uitgescheiden, moet het worden omgezet in een wateroplosbare vorm. Deze omzetting vindt plaats in vijf fasen: vorming, transport in het bloedplasma, opname door de lever, conjugatie en uitscheiding via de gal.

Vorming. Dagelijks wordt ongeveer 250-350 mg ongeconjugeerd (ongebonden) bilirubine gevormd; 70-80% wordt gevormd tijdens de afbraak van rode bloedcellen en 20-30% in het beenmerg en de lever uit andere heemeiwitten. Hemoglobine wordt afgebroken tot ijzer en biliverdine, dat vervolgens wordt omgezet in bilirubine.

Transport. Ongeconjugeerd (indirect) bilirubine is niet oplosbaar in water en wordt getransporteerd gebonden aan albumine. Het kan de glomerulaire membraan van de nier niet passeren en niet in de urine terechtkomen. Onder bepaalde omstandigheden (bijv. acidose) verzwakt de binding met albumine en concurreren sommige stoffen (bijv. salicylaten en sommige antibiotica) om bindingsplaatsen.

Opname in de lever: De lever neemt bilirubine snel op.

Conjugatie. In de lever wordt ongeconjugeerd bilirubine geconjugeerd, waarbij voornamelijk bilirubinediglucuronide of geconjugeerd (direct) bilirubine wordt gevormd. Deze reactie, gekatalyseerd door het microsomale enzym glucuronyltransferase, resulteert in de vorming van wateroplosbaar bilirubine.

Uitscheiding van gal. Kleine kanaaltjes tussen de hepatocyten vloeien geleidelijk over in afvoerbuizen, interlobulaire galwegen en grote leverafvoerbuizen. Buiten de poortader fuseert de leverafvoerbuis zelf met de galblaasafvoerbuis tot de gemeenschappelijke galafvoerbuis, die via de ampulla van Vater in de twaalfvingerige darm uitmondt.

Geconjugeerd bilirubine wordt samen met andere galcomponenten in de galwegen uitgescheiden. In de darmen zetten bacteriën bilirubine om in urobilinogeen, waarvan het grootste deel vervolgens wordt omgezet in stercobiline, dat de ontlasting zijn bruine kleur geeft. Bij volledige galwegobstructie verliest de ontlasting zijn normale kleur en wordt lichtgrijs (kleiachtige ontlasting). Urobilinogeen zelf wordt geresorbeerd, door hepatocyten opgevangen en weer in de gal opgenomen (enterohepatische circulatie). Een kleine hoeveelheid bilirubine wordt via de urine uitgescheiden.

Omdat geconjugeerd bilirubine in de urine wordt uitgescheiden, maar ongeconjugeerd bilirubine niet, wordt bilirubinurie alleen veroorzaakt door de geconjugeerde fractie van bilirubine (bijv. hepatocellulaire of cholestatische geelzucht).

Diagnose van geelzucht

Bij geelzucht dient het onderzoek te beginnen met de diagnose van hepatobiliaire aandoeningen. Hepatobiliaire geelzucht kan een gevolg zijn van cholestase of hepatocellulaire disfunctie. Cholestase kan intrahepatisch of extrahepatisch zijn. De diagnose is doorslaggevend voor het vaststellen van de oorzaak van geelzucht (bijvoorbeeld hemolyse of het syndroom van Gilbert, indien er geen andere hepatobiliaire pathologie is; virussen, toxinen, leververschijnselen van systemische ziekten of primaire leverschade met hepatocellulaire disfunctie; galstenen bij extrahepatische cholestase). Hoewel laboratorium- en instrumentele studies van groot belang zijn voor de diagnostiek, worden de meeste fouten veroorzaakt door onderschatting van klinische gegevens en onjuiste beoordeling van de verkregen resultaten.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamnese

Misselijkheid of braken voorafgaand aan geelzucht wijst vaak op acute hepatitis of een obstructie van de galwegen door een steen; buikpijn of koude rillingen treden later op. Geleidelijke ontwikkeling van anorexia en malaise is meestal kenmerkend voor alcoholische leverziekte, chronische hepatitis en kanker.

Omdat hyperbilirubinemie ervoor zorgt dat de urine donkerder wordt voordat zichtbare geelzucht optreedt, is dit een betrouwbaarder indicatie voor hyperbilirubinemie dan voor het optreden van geelzucht.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Lichamelijk onderzoek

Lichte geelzucht is het best zichtbaar door de sclera in natuurlijk licht te bekijken; het is meestal zichtbaar wanneer het serumbilirubinegehalte 2 tot 2,5 mg/dl (34 tot 43 mmol/l) bereikt. Lichte geelzucht zonder donkere urine wijst op ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (meestal veroorzaakt door hemolyse of het syndroom van Gilbert); ernstigere geelzucht of geelzucht met donkere urine wijst op hepatobiliaire aandoeningen. Symptomen van portale hypertensie of portosystemische encefalopathie of huid- of endocriene veranderingen wijzen op chronische leveraandoening.

Bij patiënten met hepatomegalie en ascites suggereren uitgezette halsaderen de mogelijkheid van cardiale betrokkenheid of constrictieve pericarditis. Cachexie en een ongewoon stevige of nodulaire lever duiden eerder op leverkanker dan op cirrose. Diffuse lymfadenopathie suggereert infectieuze mononucleosis met acute geelzucht, lymfoom of leukemie bij chronische geelzucht. Hepatosplenomegalie bij afwezigheid van andere symptomen van chronische leverziekte kan worden veroorzaakt door infiltratieve laesies (bijv. lymfoom, amyloïdose of, in endemische gebieden, schistosomiasis of malaria ), hoewel geelzucht bij dergelijke aandoeningen meestal subtiel of afwezig is.

Laboratoriumonderzoek

Aminotransferase- en alkalische fosfatasewaarden moeten worden gemeten. Lichte hyperbilirubinemie [bijv. bilirubine < 3 mg/dl (< 51 μmol/l)] met normale aminotransferase- en alkalische fosfatasewaarden wijst vaak op ongeconjugeerd bilirubine (bijv. hemolyse of het syndroom van Gilbert in plaats van hepatobiliaire aandoeningen). Matige of ernstige hyperbilirubinemie, bilirubinurie of hoge alkalische fosfatase- of aminotransferasewaarden wijzen op hepatobiliaire aandoeningen. Hyperbilirubinemie als gevolg van ongeconjugeerd bilirubine wordt meestal bevestigd door bilirubinefractionering.

Andere bloedonderzoeken dienen te worden uitgevoerd indien geïndiceerd. Zo dienen serologische tests te worden uitgevoerd bij verdenking op acute of chronische hepatitis, PT of INR bij verdenking op leverfalen, albumine- en globulinespiegels te worden gemeten bij verdenking op chronische leverziekte, en antimitochondriale antilichamen bij verdenking op primaire biliaire cirrose. Bij geïsoleerde verhoging van alkalische fosfatase dienen de gammaglutamyltranspeptidase (GGT)-spiegels te worden bepaald; deze enzymen zijn verhoogd bij hepatobiliaire aandoeningen, maar hoge alkalische fosfatasespiegels kunnen ook het gevolg zijn van botziekte.

Bij hepatobiliaire pathologie zijn noch de bepaling van bilirubinefracties, noch de mate van bilirubineverhoging behulpzaam bij de differentiële diagnose van hepatocellulaire pathologie en cholestatische geelzucht. Een stijging van de aminotransferasewaarden met meer dan 500 eenheden wijst op hepatocellulaire pathologie (hepatitis of acute leverhypoxie), en een disproportionele stijging van alkalische fosfatase (bijv. alkalische fosfatase hoger dan 3 ULN en aminotransferase lager dan 200 eenheden) wijst op cholestase. Leverinfiltratie kan ook leiden tot een disproportionele stijging van de alkalische fosfatasewaarden ten opzichte van de aminotransferasen, maar de bilirubinewaarden stijgen meestal niet of slechts licht.

Omdat geïsoleerde hepatobiliaire aandoeningen zelden bilirubinewaarden hoger dan 30 mg/dl (>513 μmol/l) veroorzaken, weerspiegelen hogere bilirubinewaarden meestal de combinatie van ernstige hepatobiliaire aandoeningen en hemolyse of nierfunctiestoornissen. Een laag albumine- en hoog globulinegehalte wijst eerder op chronische dan op acute leverziekte. Een verhoogde PT of INR, die afneemt met vitamine K (5-10 mg intramusculair gedurende 2-3 dagen), wijst eerder op cholestase dan op hepatocellulaire aandoeningen, maar is niet doorslaggevend.

Instrumenteel onderzoek maakt een betere diagnose van infiltratieve veranderingen in de lever en oorzaken van cholestatische geelzucht mogelijk. Abdominale echografie, CT of MRI worden meestal direct uitgevoerd. Deze onderzoeken kunnen veranderingen in de galwegen en focale leverletsels detecteren, maar zijn minder informatief voor de diagnose van diffuse hepatocellulaire veranderingen (bijv. hepatitis, cirrose). Bij extrahepatische cholestase biedt endoscopische of magnetische resonantie cholangiopancreatografie (ERCP, MRCP) een nauwkeuriger beeld van de galwegen; ERCP biedt ook behandeling van obstructies (bijv. verwijdering van een steen, stenting van een strictuur).

Leverbiopsie wordt zelden gebruikt om geelzucht direct te diagnosticeren, maar kan nuttig zijn bij intrahepatische cholestase en sommige vormen van hepatitis. Laparoscopie (peritoneoscopie) maakt onderzoek van de lever en galblaas mogelijk zonder dat een traumatische laparotomie nodig is. Onverklaarde cholestatische geelzucht rechtvaardigt laparoscopie en soms diagnostische laparotomie.