Primaire biliaire cirrose van de lever

Biliaire cirrose is een speciale vorm van levercirrose die ontstaat door langdurige beschadiging van de galwegen en cholestase. Primaire biliaire cirrose - auto-leverziekte begint als chronische nonsuppurative destructieve cholangitis, lange vloeiende zonder ernstige symptomen, wat leidt tot de ontwikkeling van langer cholestase en alleen in de latere stadia van de vorming van cirrose.

De ziekte werd voor het eerst beschreven door Addison en Gall in 1851, en vervolgens door Hano. Vanwege het hoge cholesterolgehalte in het serum en de aanwezigheid van xanthoma op de huid, werd de ziekte bekend als xanthomateuze biliaire cirrose. De term "primaire biliaire cirrose" werd gesuggereerd door Ahrens et al. Deze term is niet helemaal correct, omdat in de vroege stadia van de ziekte regeneratieplaatsen niet worden gedetecteerd en er nog geen cirrose is. Meer correct zou de naam "chronische niet-veneuze destructieve cholangitis" zijn, maar deze vormde geen vervanging voor de algemeen aanvaarde term "primaire biliaire cirrose".

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Epidemiologie

Primaire biliaire cirrose (PBC) is de meest voorkomende chronische cholestatische leverziekte bij volwassenen. Meer dan 90% van de gevallen komt voor bij vrouwen in de leeftijd van 35-70 jaar. De prevalentie van de ziekte is 23-25 patiënten per 1 miljoen volwassenen. Er is sprake van groepsgebonden morbiditeit in families.

Primaire biliaire cirrose komt over de hele wereld voor. De morbiditeit in verschillende landen en in verschillende gebieden van één land varieert aanzienlijk. Verhoogde morbiditeit is geassocieerd met toegenomen bewustzijn van artsen, verbeterde diagnose, in het bijzonder met de mogelijkheid om een reactie op AMA in het serum in te stellen, en patiënten in de vroege stadia van de ziekte te identificeren, die optreden met minimale symptomen. De ziekte kan van familiale aard zijn; primaire biliaire cirrose wordt beschreven bij zussen, tweelingen, moeders en dochters. In New York bedroeg de incidentie van primaire biliaire cirrose in families 1,33% en in Londen 5,5%. Meestal wordt de ziekte overgedragen van moeders op dochters en in de tweede generatie ontwikkelt deze zich op een jongere leeftijd. Circulerende AMA komt vaker voor bij familieleden van patiënten dan bij de bevolking.

In een onderzoek in Sheffield, Engeland, was de primaire biliaire cirrose geassocieerd met een bepaalde bron van watervoorziening. Speciale factoren die aan deze bron zijn gekoppeld, konden echter niet worden geïdentificeerd. In een studie uitgevoerd in Ontario, Canada, was er geen raciale of geografische aanleg. Om de rol van deze factoren te verduidelijken, zijn aanvullende epidemiologische studies vereist.

Er is een verband tussen de incidentie van primaire biliaire cirrose en histocompatibiliteits-antigenen. Onder de blanke bevolking van de VS, die lijdt aan primaire biliaire cirrose, werd vaak het antigeen HLA-DRw8 gevonden.

C4A-QO-antigeen en HLA klasse III-allele worden gedetecteerd in vele auto-immuunziekten. Bij genetische typering werd het C4A-QO-allel vaker gedetecteerd dan bij gezonde personen en een zeer aanzienlijk deel van de patiënten met primaire biliaire cirrose had zowel DRw8- als C4A-QO-allelen. Bij de moeder en twee zussen, die leden aan primaire biliaire cirrose, was het haplotype van histocompatibiliteit-antigenen identiek. HLA klasse III-antigenen behoren tot het complementsysteem. Dit maakt het mogelijk om de gedeeltelijke deficiëntie van de complementaire C4A-component bij patiënten met primaire biliaire cirrose te verklaren. Daarnaast identificeerden de Duitsers een relatie van primaire biliaire cirrose met het genotype DRB1 * 0301 HLA en in het Japans - met DRB1 * 0803 HLA.

Al deze observaties zijn moeilijk te verenigen. Ze laten zien dat in de pathogenese van primaire biliaire cirrose een belangrijke rol wordt gespeeld door de immunogenetische achtergrond, die de erfelijke aanleg bepaalt. Het is onmogelijk om het belang van omgevingsfactoren, met name infecties, uit te sluiten; deze factoren treffen vooral degenen die vatbaar zijn voor de ziekte.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Oorzaken primaire biliaire cirrose

De oorzaak is onbekend, maar er bestaat een vermoeden van een autoimmuunmechanisme, aangezien antilichamen tegen antigenen op interne mitochondriale membranen in meer dan 95% van de gevallen worden gedetecteerd. Deze antimitochondriale antilichamen zijn niet cytotoxisch en zijn niet betrokken bij de vernietiging van de galkanalen.

CD4-nCD8-T-lymfocyten zijn typische mediatoren van ontsteking in de laag van het epitheel van kleine galkanalen. Er is proliferatie van galkanalen. Galzuren handhaven en veroorzaken ontsteking van het parenchym van de lever, hetgeen leidt tot de ontwikkeling van fibrose in de periportale gebieden. Uiteindelijk neemt de ontsteking af en verloopt de leverfibrose naar cirrose.

De oorzaken van primaire biliaire cirrose zijn onbekend. Genetische factoren kunnen een rol spelen, zoals blijkt uit familiale gevallen van de ziekte, hoewel hun frequentie laag is (1-7%).

Primaire biliaire cirrose is een voorbeeld van verminderde immuunregulatie, waarbij tolerantie voor weefsels die een groot aantal histocompatibiliteitsantigenen dragen, verloren gaat. Hoe en waarom deze aandoeningen in de galwegen voorkomen en wat de aard is van deze "autoantigenen" is niet bekend. De uitgangsfactoren van de immunopathologische reactie kunnen dienen als virale, bacteriële, sommige andere neoantigenen, misschien slechts een schending van de immunoregulatie.

In veel opzichten lijkt primaire biliaire cirrose op de "graft-versus-hostziekte" die bijvoorbeeld wordt waargenomen na beenmergtransplantatie, wanneer het immuunsysteem wordt gesensibiliseerd voor vreemde eiwitten van het HLA-systeem. Met deze ziekten ontwikkelen zich vergelijkbare structurele veranderingen in de galwegen. Beïnvloed door andere kanalen, waarvan het epitheel grote hoeveelheden HLA-antigenen van klasse II bevat, bijvoorbeeld de kanalen van de traanklieren en de pancreas. De ziekte kan verlopen volgens het type droog syndroom.

Bij patiënten met primaire biliaire cirrose worden vaak HLADR3, DR4, DR2 aangetroffen.

[16], [17], [18], [19]

Risicofactoren

Primaire biliaire cirrose is geassocieerd met andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, syndroom van Sjogren, CREST syndroom, autoimmune thyroïditis en renale tubulaire acidose, waarbij eveneens beoogd autoimmune mechanisme ontwikkeling.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Pathogenese

De belangrijkste pathogenetische factoren van primaire biliaire cirrose:

1. Ontwikkeling van auto-immuunreacties gericht tegen galwegen.

De basis van primaire biliaire cirrose lie aseptische destructieve cholangitis en auto cholangioles die is geassocieerd met de vorming van auto-antilichamen tegen intrahepatische gal paden (septale en interlobulaire galwegen). Het doel-antigenen van het immuunsysteem agressie uitsteken major histocompatibility complex (HLA) galwegen. Op membranen gal epitheel beïnvloed door overproductie van interferon-y door T-lymfocyten en natural killer cellen wordt uitgedrukt HLA-I-antigenen en klasse II. Hierdoor galkanaalcellen geworden onder invloed van cytotoxische T-lymfocyten en antilichamen. De primaire antilichamen die leidt pathogeen belang zijn antilichamen tegen de binnenmembraan gal - antimitochondrial antilichaam. Antilichamen tegen 9 antigenen van het binnenste en buitenste mitochondriale membraan zijn nu bekend. Antilichamen tegen antigeen binnenste mitochondriale membraan M ₂ aangetroffen in bijna alle gevallen van primaire biliaire cirrose en beschouwen hen pathognomonische. Antimitohovdrialnye antilichaam (antigeen mitochondria M ₄ ) gedetecteerd in primaire biliaire cirrose, auto-immuun hepatitis gecombineerd met het antigeen mitochondria M ₈ - met snel progressieve vorm van primaire biliaire cirrose, antigen M ₉ - in de vroege stadia van primaire biliaire cirrose.

Antimitochondriale antilichamen worden geclassificeerd als IgM. Immuuncomplexen worden gevormd die hepatobili-arny en mitochondriale antigenen, antimitochondriale antilichamen en complementaire C3-fractie bevatten. Immuuncomplexen in grote hoeveelheden circuleren in het bloed en zetten zich af in de galkanalen, waardoor immuunontsteking ontstaat - auto-immuun niet-bacteriële cholangitis en cholangiolitis. Stellaatcellen retikuloendoteliotsity (Kupffer cellen), primaire biliaire cirrose niet kunnen immuuncomplexen, welke voorwaarden voor de lange termijn persistentie van het immuunsysteem ontsteking ontstaat elimineren.

Antimitochondriale antilichamen (AMA) worden gedetecteerd in het bloed van bijna 100% van de patiënten met primaire biliaire cirrose. Ze zijn niet orgelspeciespecifiek. De antigenen waartegen deze antilichamen zijn gericht, bevinden zich op het binnenmembraan van de mitochondriën. Voor het serum van patiënten met primaire biliaire cirrose is de antigene component van M2 specifiek. Stelde vier antigene polypeptide M2, allemaal deel uitmaken van het pyruvaat dehydrogenase (PDH) complex van het mitochondriale enzymen. El-2-oksokislotodegidrogenazny complex met een molecuulgewicht van 50 kD E2 - digidrolipoamidatsiltransferazy complex met een molecuulgewicht van 74 kDa, E3-2-oksoglutaratny complex met een molecuulgewicht van 50 kDa. In PDH komt en eiwit X (52 kDa) binnen, dat kruisreageert met E2. E2 en de componenten van het M2-complex kunnen worden gedetecteerd door enzymimmunoassay (ELISA). Deze studie maakt het diagnosticeren van primaire biliaire cirrose in 88% van de gevallen mogelijk. De specificiteit is 96%. Bij afwezigheid van antilichamen tegen M2 in het serum, is de diagnose van primaire biliaire cirrose onwaarschijnlijk. Het uitvoeren van een specifieke gevoelige ELISA is niet altijd mogelijk; in dergelijke gevallen wordt het serum gewoonlijk getest op antilichamen tegen mitochondriën door indirecte immunofluorescentie, waarbij als een substraat de nier van een rat wordt gebruikt. Dit is een ingewikkelde techniek, die in laboratoria met onvoldoende ervaring vals-negatieve resultaten kan opleveren.

Er zijn andere mitochondriale antigenen en antilichamen. Anti-M9-antilichamen worden gedetecteerd in de vroege stadia van primaire biliaire cirrose, ze kunnen ook worden gevonden bij gezonde familieleden van patiënten en in laboratoriumassistenten die werken met serum van patiënten met primaire biliaire cirrose. Anti-M9-antilichamen worden aangetroffen bij 10-15% van de gezonde mensen. In de aanwezigheid van M2 kunnen M4 en M8 ook worden gedetecteerd; mogelijk duidt hun aanwezigheid op een meer progressief verloop van de ziekte. M3 is geassocieerd met reacties op geneesmiddelen, MB - met de inname van iproniazide en M5 - met systemische ziekten van bindweefsel.

Antinucleaire antilichamen (AHA) tegen een polypeptide met een molecuulmassa van 200 kDa veroorzaken perinucleaire emissie bij 29% van de patiënten met primaire biliaire cirrose. Hun relatie met AMA bij primaire biliaire cirrose is niet duidelijk.

Samen met antimitochondriale antilichamen worden andere antilichamen gevonden in primaire biliaire cirrose: antinucleair (in 20-40% van de gevallen); antilichamen tegen componenten van gladde spieren (in 10-50%); antilichamen tegen galwegencomponenten (in 60%); reumafactor; antithyroid, antilymphocytic, antiplatelet antilichamen; antilichamen tegen ribonucleoproteïne, tegen de acetylcholinereceptor. Antimitochondriale antilichamen zijn echter het meest typerend; ze worden gedetecteerd bij 80-100% van de patiënten met primaire biliaire cirrose.

2. Expressie van cel-celadhesiemoleculen op epitheelcellen van galbuisjes.

In de afgelopen jaren is een grote pathogenetische rol van een bepaalde klasse van cellulaire membraaneiwitten - intercellulaire adhesiemoleculen (MKAM) vastgesteld. Inductie en behoud van T-cel cytotoxiciteit in het epitheel van de galbuisjes wordt bereikt door adhesie van lymfocyten aan doelwitcellen en immunocyten. Op zijn beurt wordt adhesie van lymfocyten gerealiseerd door de interactie van leukocytenantigeen en intercellulaire adhesieve moleculen MKAM-1 en MKAM-2.

Expressie van MKAM-1 op epitheelcellen van galbuisjes wordt alleen waargenomen bij patiënten met primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis.

MKAM-1 is een belangrijke mediator van adhesie van lymfocyten, daarom verhoogt verhoogde expressie van deze moleculen in interlobulaire kanalen hun schade gemedieerd door 1-cellen.

3. Ontwikkeling van overgevoeligheid van het vertraagde type.

In reactie op mitochondriale antigenen biliaire epithelium ontwikkeld vertraagd type overgevoeligheidsreactie waardoor cytolyse intrahepatische galwegen epitheel (of antigeen-antilichaam-cel-K). Dit wordt vergemakkelijkt door de expressie van MKAM-1 op de epitheelcellen van de biliaire tubuli.

4. Verstoring in subpopulaties van T-lymfocyten.

Bij patiënten met primaire biliaire cirrose ontwikkelt aangeboren of verworven tekort aan T-suppressor functie van lymfocyten en een significante toename van de activiteit van T-lymfocyten helper cellen die bijdraagt aan de ontwikkeling van auto-reacties met betrekking tot de componenten van gal buisjes.

5. Verstoring van galzuurmetabolisme.

Schade aan het epitheel van de galwegen leidt tot het binnendringen van galzuren in periductulaire ruimten, wat bijdraagt tot de ontwikkeling van ontstekingsreacties, fibrose, de vorming van levercirrose.

[27], [28], [29], [30]

Symptomen primaire biliaire cirrose

Ongeveer 30-50% van de patiënten ontwikkelt de ziekte zonder klinische manifestaties; primaire biliaire cirrose van de lever wordt per ongeluk gedetecteerd door veranderingen in functionele hepatische testen, waarbij meestal een toename van alkalische fosfatase wordt vastgesteld. Symptomen kunnen voorkomen in elk stadium van de ziekte en de symptomen zijn vermoeidheid of cholestase (en dientengevolge slechte absorptie van vet en vitaminegebrek, osteoporose), hepatocellulaire disfunctie of levercirrose. Symptomen verschijnen meestal geleidelijk. Huid jeuk, vermoeidheid of beide symptomen samen zijn de eerste symptomen bij meer dan 50% van de patiënten en kunnen maanden of jaren het uiterlijk van andere symptomen overtreffen. Andere veel voorkomende symptomen in de ontwikkeling van de ziekte zijn leververgroting, verdichting, milde gevoeligheid (25%); splenomegalie (15%); hyperpigmentatie (25%); xanthelasma (10%) en geelzucht (10%). Uiteindelijk ontwikkelen zich alle symptomen en complicaties van cirrose. Ook kunnen perifere neuropathie en andere auto-immuunziekten die geassocieerd zijn met PBC zich ontwikkelen.

Primaire biliaire cirrose van de lever wordt voornamelijk door vrouwen beïnvloed, vaker op de leeftijd van 35-50 jaar. Mannen lijden zeer zelden aan primaire biliaire cirrose. Meestal zijn vrouwen ziek, vaker op de leeftijd van 35-50 jaar. Mannen lijden zeer zelden aan primaire biliaire cirrose.

De ziekte begint plotseling, meestal met jeuk, niet vergezeld van geelzucht. Aanvankelijk wenden patiënten zich in de regel tot een dermatoloog. Geelzucht kan afwezig zijn, maar in de meeste gevallen ontwikkelt deze zich binnen 6 maanden - 2 jaar na het verschijnen van pruritus. Ongeveer een kwart van de gevallen van geelzucht en jeuk verschijnen tegelijkertijd. De ontwikkeling van geelzucht vóór het optreden van pruritus is uiterst zeldzaam; de aanwezigheid van geelzucht zonder jeuk is ongebruikelijk voor elk stadium van de ziekte. Jeuk kan verschijnen tijdens de zwangerschap en kan worden beschouwd als een cholestatische geelzucht van het laatste trimester. Patiënten zijn vaak bezorgd over aanhoudende pijn in het kwadrant rechtsboven van de buik (17%). Na verloop van tijd kunnen ze verdwijnen. Om de diagnose te verduidelijken, is een endoscopisch onderzoek van de bovenste delen van het maagdarmkanaal noodzakelijk. Vaak is er meer vermoeidheid.

De eerste fase van primaire biliaire cirrose

1. Huid jeuk is het meest kenmerkende symptoom van de beginperiode van primaire biliaire cirrose. Aanvankelijk kan jeuk wispelturig zijn, dan permanent, pijnlijk, erger 's nachts en na een warm bad.

Meestal wordt jeuk gecombineerd met geelzucht, maar bij sommige patiënten gaat het om geelzucht, die slechts enkele maanden of zelfs jaren later kan optreden. Huid jeuk gaat gepaard met krassen, en vaak ook door infectie van de huid. Jeuk is zo zwaar dat de zieken er last van hebben dat het ondraaglijk lijkt, de patiënten krabben zelfs in hun slaap. Jeuk wordt veroorzaakt door de opeenhoping van galzuren in het bloed en irritatie van de uiteinden van de huidzenuw. Er wordt ook aangenomen dat de lever specifieke stoffen produceert - jeukende stoffen die huid jeuk veroorzaken. Er is een huidlibenisatie (verdikking, verruwing, benadrukking van het patroon).

2. Donkerbruine pigmentatie van de huid wordt waargenomen bij 55-60% van de patiënten in de beginfase van de ziekte. Het wordt veroorzaakt door de afzetting van melanine, verschijnt eerst in het gebied van de scapula, vervolgens in het gebied van het extensoroppervlak van de gewrichten en in de resterende delen van het lichaam.
3. Langzaam geelzucht van het cholestatische type verhogen - in de vroege periode van primaire biliaire cirrose komt bij ongeveer 50% van de patiënten voor. Snel toenemende geelzucht in de vroege periode van de ziekte wordt beschouwd als een prognostisch ongunstig teken, wat wijst op een hoge activiteit en snelle progressie van de ziekte.
4. Xanthelases - waargenomen bij 20-35% van de patiënten. Ze vertegenwoordigen de vorming van een geel boven de huid van zachte consistentie, vanwege de afzetting van cholesterol. Xanthelases bevinden zich voornamelijk in het bovenste ooglid, maar zijn ook te vinden op de handpalmen, borst, rug, extensoroppervlak van de ellebogen, kniegewrichten, billen.
5. Extrahepatische manifestaties - "leverpalmen", "vasculaire spruiten" in de beginperiode van primaire biliaire cirrose zijn zeer zeldzaam (alleen bij individuele patiënten).
6. Hepatomegalie - een kenmerkend teken van primaire biliaire cirrose, wordt bij de meeste patiënten gedetecteerd. De lever steekt vanaf de rand van de ribbenboog 2-3 cm uit, hij is dicht, de rand glad, puntig.
7. Splenomegalie - wordt gedetecteerd bij 50-60% van de patiënten, de mate van splenomegalie is klein, er zijn geen tekenen van hypersplenie.
8. Aspecifieke klachten - in een eerste fase van de primaire levercirrose kan pijn optreden in de juiste hypochondrium, gewrichten, spierpijn, dyspeptische symptomen (gebrek aan eetlust, misselijkheid, bitterheid in de mond), eventueel koorts.

Het ontvouwde stadium van primaire biliaire cirrose

1. Algemene symptomen (niet-specifieke manifestaties). In de uitgebreide fase van primaire biliaire cirrose zijn niet-specifieke symptomen van de ziekte uitgesproken. Patiënten worden gestoord door een uitgesproken algemene zwakte, koorts tot subfebrile figuren (soms tot koorts), aanzienlijk gewichtsverlies en gebrek aan eetlust.
2. Huid jeuk, veranderingen in de huid en de aanhangsels ervan. In dit stadium gaat de pijnlijke jeuk verder. De gepigmenteerde huid wordt dikker, grofkorrelig, vooral in het gebied van de handpalmen en voetzolen, in het verre stadium is er een dichte zwelling van de huid (lijkt op sclerodermie, gelijkenis wordt verder versterkt door pigmentatie). Er zijn sporen van tal van krassen die geïnfecteerd kunnen raken. Depocementen van depigmentatie worden vaak waargenomen (lijken op vitiligo), papulaire, vesiculaire uitslag, na het openen van de vesicles zijn er korsten. Het is mogelijk om de nagels te pigmenteren en in de vorm van kijkglazen te verdikken, de terminale vingerkootjes van de vingers van de handen worden dikker in de vorm van drumsticks. In zeldzame gevallen, verhoogde haargroei op het gezicht en ledematen. Kenmerkend voor xanthelasm. Kenmerkend voor het uiterlijk van "leverpalmen" en "vasculaire sterretjes".
3. Uitbreiding van de lever en milt. In de uitgebreide fase van primaire biliaire cirrose neemt de lever scherp toe, wordt hij dicht, de rand scherper. De grootte van de milt neemt aanzienlijk toe, bij sommige patiënten ontwikkelt zich het hypersplenismasyndroom (pancytopenie).
4. Syndroom van portale hypertensie. In de uitgebreide fase van primaire biliaire cirrose wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van portale hypertensie syndroom, in het bijzonder, de spataderen van de slokdarm en maag worden gedefinieerd, bloeden van hen is mogelijk. Ascites in dit stadium zijn echter zeldzaam, het is meer typerend voor het laatste (terminale) stadium van de ziekte.
5. Malabsorptiesyndroom in vet oplosbare vitaminen. Schending van secretie en uitscheiding van gal leidt tot atrofie van villi dunne darm en de ontwikkeling van malabsorptiesyndroom in vet oplosbare vitaminen D, A, K. Vitamine D-tekort manifesteert zich door de volgende symptomen:

• ontwikkelt osteoporose, gekenmerkt door pijn in de gewrichten ("biliaire reuma"), botten, ribben, wervels; pathologische fracturen; kyfose; detectie van gebieden van verdunning van botweefsel op de röntgenfoto's van botten (ribben, schouderblad, bekken, cervicale ribben, enz.).
• de harde tandplaat stort in, de tanden worden los en vallen eruit.

Het verminderen van de absorptie van vitamine A draagt bij aan trofische huidaandoeningen, verhoogde droogheid en slechtziendheid.

Overtreding van de absorptie van vitamine K draagt bij tot de ontwikkeling van hemorragisch syndroom, dat ook verergerd wordt door een schending van de synthese in de lever van protrombine en andere procoagulantia.

6. Systeemmanifestaties. Voor de uitgebreide fase van primaire biliaire cirrose zijn systemische laesies van verschillende inwendige organen ook natuurlijk:

• Het syndroom van Sjögren is geopenbaard bij 70-100% van de patiënten met tot expressie gebrachte cholestase. De manifestaties van het syndroom van Sjögren kunnen mild en niet-herkend zijn, vooral omdat de subjectieve symptomatologie van de ziekte wordt gedomineerd door intense jeuk.
• endocriene stoornissen manifeste schending van de ovariële functie bij vrouwen (amenorroe, dysmenorroe), testiculaire dysfunctie bij mannen (verminderd libido sexualis, seksuele zwakte, verlaging van de secundaire geslachtskenmerken, testikelatrofie, verkleining van de penis); ontwikkeling van hypofunctie van de bijnierschors; de hypothalamus; insufficiëntie van de incrementele functie van de alvleesklier in de vorm van gestoorde glucosetolerantie of manifeste diabetes mellitus;
• longschade in de vorm van diffuse fibrose (long patroon vervorming tyazhistye, lus, cellulaire schaduw op röntgenfoto's van de longen) en fibroserende alveolitis.
• nierbeschadiging wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van glomerulonefritis, tubulo-interstitiële nefritis;
• de verstoring van de functie van het spijsverteringsstelsel manifesteert zich door chronische gastritis, duodenitis, duodenese, hypotonie van de dunne darm. Ontwikkelt vaak chronische pancreatitis met een afname van de secretoire functie van de pancreas en steatorrhea;
• een toename van perifere lymfeklieren.

Systemische manifestaties van primaire biliaire cirrose veroorzaakt door kruis immuunreacties dat als gevolg algemeenheid weefsel antigenen ontwikkelen intrahepatische galkanalen, de speekselklieren, de nieren en andere inwendige organen en endocriene klieren, en door de aanwezigheid van verschillende organen vasculitis.

7. Gelijktijdige ziekten.

Een combinatie van primaire biliaire cirrose met bijna alle bekende auto-immuunziekten wordt beschreven. Vooral vaak wordt het gecombineerd met systemische ziekten van bindweefsel, in het bijzonder met reumatoïde artritis, dermatomyositis, gemengde bindweefselziekte en systemische lupus erythematosus.

In 4% van de gevallen wordt primaire biliaire cirrose gecombineerd met sclerodermie, kan ook worden gecombineerd met CREST-syndroom. Sclerodermie is meestal beperkt tot sclerodactylie, het gezicht, de onderarmen en het scheenbeen kunnen hierbij betrokken zijn. Er is keratoconjunctivitis. Ro-antilichamen met een moleculaire massa van 20-52 kD worden meestal gedetecteerd bij deze patiënten. Droogte in de mond en ogen wordt waargenomen bij bijna 75% van de patiënten; in sommige gevallen, in combinatie met artritis, vormen deze manifestaties een volledig syndroom van Sjögren.

Andere gelijktijdige huidlaesies zijn de immunocomplex capillaire en rode lichen planus. Auto-immune thyroiditis ontwikkelt zich in ongeveer 20% van de gevallen. De ontwikkeling van diffuse toxische struma wordt beschreven.

Mogelijke atrofie van de cilia van het jejunum, die doet denken aan coeliakie. Een andere zeldzame gecombineerde ziekte kan colitis ulcerosa zijn.

De mogelijkheid van ontwikkeling van primaire biliaire cirrose van auto-immune trombocytopenie en het verschijnen van auto-antilichamen tegen insulinereceptoren wordt getoond.

Complicaties van de nieren omvatten IgM-geassocieerde membraneuze glomerulonefritis.

Als gevolg van de afzetting van koper in de distale niertubuli kan niertubulaire acidose ontstaan. Andere manifestaties van schade aan de tubuli van de nieren zijn hyporedicemie en hyperuricosurie. In 35% van de gevallen ontwikkelt zich bacteriurie, die asymptomatisch kan zijn.

Een combinatie van primaire biliaire cirrose met selectieve IgA-deficiëntie wordt beschreven. Dit toont aan dat IgA-afhankelijke immuunmechanismen niet deelnemen aan de pathogenese van de ziekte.

Het risico op het ontwikkelen van borstkanker bij patiënten met primaire biliaire cirrose is 4,4 keer hoger dan in de populatie.

Een combinatie van primaire biliaire cirrose met transverse myelitis, die ontstaat als gevolg van angiitis en necrotiserende myelopathie, is geïdentificeerd. Vaak is er een verandering in de vingers in de vorm van trommelstokjes, hypertrofische osteoarthropathie kan zich ontwikkelen.

Als gevolg van een afname van de uitstroom van gal, en mogelijk de immuundoorschade aan het pancreaskanaal, ontwikkelt pancreasinsufficiëntie zich.

Stenen van galkanalen, meestal van pigmenttype, met ERCPH werden waargenomen in 39% van de gevallen. Soms gaan ze gepaard met klinische verschijnselen, maar komen ze zelden in de galbuis terecht.

Storingen in de gasuitwisseling in de longen zijn blijkbaar geassocieerd met de knobbeltjes en interstitiële fibrose die tijdens röntgenonderzoek is onthuld. Met longbiopsieën wordt de laesie van het interstitiële longweefsel gedetecteerd. Bovendien wordt de vorming in het interstitium van lichte reuzencelgranules beschreven. Dergelijke patiënten ontwikkelen vaak het syndroom van Sjögren met de vorming van Ro-antilichamen.

CREST-syndroom gaat gepaard met interstitiële pneumonitis en pulmonaire vasculaire laesies.

In computertomografie vertoont 81% van de patiënten in het gastrohepatische ligament en in het portaal van de lever vergrote (lymfatische) knopen. Er is ook een toename van het pericardium en de mesenterische knopen.

Bij mannen kan primaire biliaire cirrose worden gecombineerd met lymfogranulomatose, darmkanker, bronchiën en de prostaatklier.

Eindstadium van primaire biliaire cirrose

Klinische manifestaties in de terminale fase (fase gedecompenseerde leverziekte en portale hypertensie) dezelfde als die in stap II, maar veel sterker en gestaag vordert. Bovendien kenmerk uitgedrukt verschijnselen gedecompenseerde portale hypertensie (oedeem, ascites, bloedende esofageale varices, maag, hemorrhoidal aderen), uitputting patiënten sterk stromende malabsorptiesyndroom, nierziekte.

In de terminale fase is het mogelijk de huid jeuk te verminderen en zelfs te verdwijnen. Vooruitgang van hepatische, hepatorenale insufficiëntie, ontwikkelt ernstige hepatische encefalopathie, die eindigt met een hepatisch coma.

De belangrijkste doodsoorzaken van patiënten met primaire biliaire cirrose zijn levercoma, bloeding uit spataderen van de slokdarm, maag.

"Asymptomatische" patiënt

Het wijdverspreide gebruik van geautomatiseerde biochemische studies heeft geleid tot frequentere detectie van gevallen in het asymptomatische stadium, gewoonlijk door verhoging van serumalkalinefosfatase. Leverbiopsie uitgevoerd bij patiënten met AMA titer 01:40 of hoger zijn bijna altijd waarneembare verandering, meestal een overeenkomstig beeld van primaire biliaire cirrose, zelfs als er niets van het onderwerp aan de betrokken worden en het niveau van alkalische fosfatase in het serum van normaal.

Primaire biliaire cirrose kan worden gediagnosticeerd in patiënten die behandeling ondergaan de aandoeningen die kunnen worden gecombineerd met het, bijvoorbeeld via systemische bindweefselziekten of aandoeningen van de schildklier en ook belast met een familiegeschiedenis.

Bij klinisch onderzoek kunnen verschijnselen van de ziekte ontbreken. AMA wordt altijd gedetecteerd. Het niveau van alkalische fosfatase en bilirubine in het serum kan normaal of enigszins verhoogd zijn. Cholesterol- en transaminasewaarden kunnen ongewijzigd blijven.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41]

Het beloop van primaire biliaire cirrose

De levensverwachting van patiënten met asymptomatische flow is meestal 10 jaar. Met klinische verschijnselen van de ziekte en geelzucht is de levensverwachting ongeveer 7 jaar.

Door steatorrhea kan diarree ontstaan. Verlaagt langzaam het lichaamsgewicht. Patiënten zijn het meest bezorgd over vermoeidheid, maar hun normale levensstijl wordt in de regel niet overtreden. De ziekte verloopt zonder koorts; Pijn in de buik is zeldzaam, maar kan worden verlengd.

Vaak waargenomen xanthomen op de huid, die soms acuut verschijnen, maar in veel gevallen treedt de ziekte op zonder de vorming van xanthomas; in het terminale stadium van de ziekte kunnen xanthomen verdwijnen.

De huid op de vingers, enkels en onderbenen worden dikker en grof. Xanthomatose kan perifere polyneuropathie veroorzaken, die zich manifesteert door pijn in de vingers (vooral bij het openen van de deur) en benen. Op de rug kan het gebied van intacte huid in de vorm van vlindervleugels worden bewaard, waar het onmogelijk te bereiken is en waarop geen sporen van krabben te zien zijn.

Botveranderingen ontwikkelen zich als een complicatie van chronische cholestase en zijn vooral uitgesproken met significante geelzucht. Op de verreikende stadia van patiënten, pijn in de rug en langs de ribben verstoren, en soms pathologische fracturen ontwikkelen.

Zweren worden vaak gevormd in de twaalfvingerige darm, die worden gecompliceerd door bloeden.

Bloedingen van spataderen van de slokdarm kunnen de eerste manifestatie van de ziekte zijn, zelfs vóór het verschijnen van de knopen. In dit stadium is portale hypertensie hoogstwaarschijnlijk een presynusoïde. Meer dan 5,6 jaar follow-up, 83 (31%) van 265 patiënten ontwikkelde spataderen van de slokdarm, 40 (48%) had bloeden.

Hepatocellulair carcinoom (fcc) is zeer zeldzaam, omdat nodulaire cirrose pas in latere stadia ontstaat.

Stages

Classificatie van Childe-Turcott-Pugh

Klinische 1 en laboratoriumparameters	1	2	3
Encefalopathie (graad)	Geen	1-2	3-4
Ascites	Geen	Niet tot expressie gebracht (behandelbare diuretica)	Matig, ondanks diuretische therapie
PV (toename in seconden)	<4	4-6	> 6
MHO	<1.7	1,7-2,3	> 2,3
Albumine (g / dl)	> 3,5	2.8-3.5	<2.8
Bilirubine (mg / dL)	<2	2-3	> 3

¹ Classificatie van ratings: 5-6 punten - klasse A (laag risico); 7-9 punten - klasse B; 10-15 punten - klasse C (hoog risico).

• Fase 1: slaapstoornissen; afname van de concentratie; depressie, angst of prikkelbaarheid.
• Fase 2: slaperigheid; desoriëntatie; afname in kortetermijngeheugen; ontremd gedrag.
• Fase 3: substitutie; verwarring van bewustzijn; amnesie; woede; paranoia of ander abnormaal gedrag.
• Fase 4: coma.

Macroscopisch is de lever vergroot, groen van kleur, vergrote lymfeklieren worden gedefinieerd in het portaal van de lever.

Volgens het punctiebiopt worden vier morfologische stadia van de evolutie van de primaire biliaire cirrose geïsoleerd.

1. Stadium van pulmonale destructieve cholangitis: inflammatoire infiltratie en vernietiging van interlobulaire (portale) en septale galwegen met een granulomateuze respons. De uitgebreide portaaltrajecten worden geïnfiltreerd door lymfocyten, plasmacellen, macrofagen, eosinofielen. De infiltratie van portaalwegen dringt in de regel niet diep door in het parenchym, alleen kleine lymfocyten of groepen van lymfocyten penetreren in de leverkwabben. Een elektronenmicroscopisch onderzoek onthulde een schending van de integriteit van het basale membraan. Nabij de aangetaste galkanalen bevinden zich granulomen, bestaande uit epithelioïde en gigantische meerkernige cellen. Er zijn geen histologische tekenen van cholestasis in dit stadium.
2. Het stadium van proliferatie van cholangiol en periductulaire fibrose. De portal traktaten samen met limfoplazmokletochnoy infiltratie en rottend galwegen verschijnen brandpunten van proliferatie van gal epitheel, die verspreid zijn in de periportale afdelingen melkklieren met infiltratie. Er is een specifiek symptoom voor het primaire biliaire cirrose - "lege portaaltrajecten", waarvan de infiltrerende infiltraten geen galwegen bevatten. Rond het overgebleven galkanaal prolifereert bindweefsel. In verband met de vermindering van de galwegen ontwikkelt zich cholestase. Later neemt het aantal granulomen in de lever af, velen van hen worden onderworpen aan fibrose.
3. Sliert fibrose in de aanwezigheid van inflammatoire leverinfiltratie.

In deze stap wordt het bindweefsel gevormd die zich vanaf de portal stukken en verbinden met de aangrenzende banen (portoportalnye septum) en het verbinden van de centrale aders met portale stukken (portotsentralnye septum). De proliferatie van de galwegen neemt af, de afname van interlobulaire en septale galwegen neemt toe, wat natuurlijk leidt tot een toename van cholestase. Samen met deze verbeterde cellulaire infiltratie van het parenchym, necrose van hepatocyten zijn talrijker, verhoogde fibrose, gevormd monolobulyarnye psevdodolki.

4. De laatste fase.

Deze fase wordt gekenmerkt door alle tekenen van grote nodulaire of gemengde cirrose van de lever met ernstige cholestasis op de achtergrond van verarming van het parenchym door het galkanaal.

[42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]

Diagnostics primaire biliaire cirrose

Primaire biliaire cirrose wordt vermoed bij vrouwen gemiddeld zomer klassieke functies of veranderingen in de biochemische analyses, met vermelding van cholestase: verhoogde niveaus van alkalisch fosfatase en gammaglutamil-transpeptidase, maar minimale veranderingen Aminotransferase niveau (ALT en ACT). In de vroege stadia zijn de serum-bilirubinespiegels gewoonlijk binnen normale grenzen; de toename wijst op een progressie van de ziekte en een ongunstige prognose. Het IgM-niveau in serum is duidelijk verhoogd. Een positief resultaat in de bepaling van serum mitochondriale antilichamen (ook positief in lage titers in patiënten met auto-type hepatitis 1) geeft een zekere diagnose. Andere auto-antilichamen bij patiënten met PBC omvatten reumatoïde factor (66%), antigladkomyshechnye antilichaam (66%), antithyroïde antilichamen (40%) en antinucleaire antilichamen (35%). Leverbiopsie gewoonlijk uitgevoerd om de diagnose en detectie van laesies pathognomonische symptomen galbuis voor de ziekte bevestigt. Echter, primaire biliaire cirrose vier fasen en de progressie van fibrose wordt morfologisch niet te onderscheiden van andere vormen van cirrose.

Moet worden uitgesloten extrahepatische galwegobstructie, indien nodig, voor dit doel, instrumentele methoden van onderzoek (met inbegrip van echografie, magnetische resonantie cholangiopancreatografie en, indien aangegeven, ERCP).

Laboratoriumgegevens

1. Algemene analyse van bloed: tekenen van anemie, verhoogde ESR, in de actieve periode van de ziekte is mogelijk leukocytose, met de ontwikkeling van het syndroom van hypersplenisme pancytopenie.
2. De algemene analyse van urine: proteïnurie, bilirubinurie, afwezigheid van urobilin. De analyse van feces voor strobobiline is zwak positief of negatief, de stoelgang is licht gekleurd of verkleurd (achiolia).
3. Biochemisch bloedonderzoek karakteristieke biochemische cholestase syndrome - hyperbilirubinemie (voornamelijk door het verhogen van de fractie van geconjugeerde bilirubine); wanneer volledige stopzetting van de uitstroom van gal hyperbilirubinemie bereikt 250-340 pmol / l, de toename van bloed alkalische fosfatase, 5-nukleotvdazy, y-glutamyl, galzuren (vooral lithogalzuur), koper, cholesterol, p-lipoproteïne, fosfolipide, veresterde vetzuren; afname van het ijzergehalte in het bloed. De activiteit van de bovengenoemde enzymen cholestase toename primaire biliaire cirrose in de vroege stadia. Ook verhoogde aminotransferase activiteit in bloedserum verhoogd gehalte y en beta globuline, albumine daalt.
4. Immunologische analyse van bloed: verlaagde het totale aantal T-lymfocyten, geactiveerde T-lymfocyten, evenals T-lymfocyten-suppressors. Kenmerkend is een toename van het aantal circulerende immuuncomplexen. Verhoogd bloed-IgM, vaak ook IgA en IgG.

Zeer kenmerkend is de detectie van antimitochondriale antilichamen (AMA), ze worden al in de vroege stadia van de ziekte gedetecteerd. De AMA-titer correleert met de mate van activiteit, stadium en histologische manifestaties van primaire biliaire cirrose. AMA kan zelfs in het preklinische stadium worden gedetecteerd en verdwijnt niet gedurende de gehele periode van de ziekte. De meest typische antilichamen tegen mitochondriale adeninnukleotidtranslokatora (ANT-antilichamen) of mitochondriale ATPase-antigeen M ₂. Diagnostisch significant is de titer van 1:20 - 1:40. In sommige gevallen is het mogelijk antilichamen tegen thyroglobuline in het serum, reumafactor, enz. Te detecteren.

[51], [52], [53], [54], [55]

Instrumentele gegevens

• Echografie van de lever en galwegen: vergroting van de lever, ongewijzigde grote galkanalen. Mogelijke detectie van stenen in het galkanaal (bij 20-30% van de patiënten).
• Echografie van de milt: splenomegalie.
• PHEGDS: in het stadium van de gevormde cirrose van de lever worden spataderen van de slokdarm en de maag gedetecteerd.
• Punctie biopsie gebakken.

Het verslaan van septale of interlobulaire galwegen is een diagnostisch kenmerk dat kenmerkend is voor primaire biliaire cirrose. Bij punctuurleverbiopsie worden deze galkanalen vaak niet gevisualiseerd, maar worden ze meestal duidelijk gedetecteerd in het leverweefsel op een open manier. Zo'n biopsie is minder en minder, omdat de frequentie van chirurgische ingrepen afneemt. Het materiaal dat wordt verkregen door punctiebiopsie moet worden bestudeerd door een ervaren pathomorfoloog.

De ziekte begint met schade aan het epitheel van kleine galkanalen. Histometrisch onderzoek toonde aan dat galkanalen met een diameter van minder dan 70 ± 80 μm worden vernietigd, vooral in de vroege stadia. Epitheliale cellen zijn gezwollen, meer eosinofiel en hebben een onregelmatige vorm. Het lumen van de galkanalen is ongelijk, het basale membraan is beschadigd. Soms is er een scheuring in de galkanalen. Rond het beschadigde kanaal wordt celinfiltratie gedetecteerd door lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen en histiocyten. Korrels worden vaak gevormd, meestal in zone 1.

De galkanalen zijn vernietigd. In de loop van hun locatie worden clusters van lymfoïde cellen opgemerkt en beginnen de galkanalen te prolifereren. In de portaalzones zijn takken van de leverslagader te zien, maar zonder de bijbehorende galkanalen. Fibrose strekt zich uit voorbij de portaalzones, getrapte necrose wordt gezien. Histochemische onderzoeksmethoden onthullen de afzetting van een aanzienlijke hoeveelheid koper- en kopergebonden eiwit. Fibrotische septa vernietigt geleidelijk de hepatische architectonics, regeneratieplaatsen worden gevormd. Deze laatste zijn vaak ongelijk verdeeld, zodat in sommige delen van de biopsie cirrose zichtbaar is, in andere - niet. In sommige gebieden is de lobulaire structuur niet gebroken. In de vroege stadia is cholestase beperkt tot zone 1 (portaal).

De neerslag van hyaline, vergelijkbaar met die van alcoholische aandoeningen, wordt in 25% van de gevallen in hepatocyten aangetroffen.

Afhankelijk van het histologische beeld zijn er 4 fasen:

• Stadium I - uitgesproken laesie van de galwegen;
• II stadium - proliferatie van het galkanaal;
• III stadium - littekens (fibrose septum en brug);
• IV stadium - cirrose. De betekenis van deze deling in het stadium is klein, aangezien veranderingen in de lever van een focaal karakter zijn en op verschillende snelheden voorkomen in verschillende delen ervan. Er zijn geen duidelijke verschillen tussen de fasen. Het is met name moeilijk om onderscheid te maken tussen fase II en III. Het beloop van de ziekte wordt gekenmerkt door een aanzienlijke variabiliteit, bij afwezigheid van symptomen kan een beeld worden waargenomen dat overeenkomt met de vergevorderde fase III. Bovendien wordt bij meerdere biopsieën aangetoond dat dezelfde fase vele jaren kan aanhouden.

• Radio-isotope hepatografie met Bengaalse roze, gelabeld met 131I, onthult een scherpe schending van de uitscheidingsfunctie van de lever.
• Infuus-cholangiografie (uitgevoerd met hyperbilirubinemie, die de norm 3-4 keer niet overschrijdt): onthult onveranderde extrahepatische galwegen.

Diagnostische criteria

1. Intense huid jeuk, extrahepatische manifestaties (droog syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, enz.).
2. Verhoging van de activiteit van enzymen van cholestase in bloedserum is 2-3 keer in vergelijking met de norm.
3. Normale extrahepatische galwegen met echografie en röntgencontrastonderzoek.
4. Detectie van antimitochondriale antilichamen in serum in een titer boven 1:40.
5. Toename van IgM-gehalte in bloedserum.
6. Karakteristieke veranderingen in punctaat lever.

De diagnose van primaire biliaire cirrose wordt gesteld in aanwezigheid van de 4e en 6e criteria of 3-4 van deze symptomen. Er moet ook rekening worden gehouden met de afwezigheid van markers van hepatitis B, C, D.

[56], [57], [58], [59], [60]

Enquêteprogramma

1. Algemene analyse van bloed, urine, ontlasting. Urine-analyse voor bilirubine, urobilin, analyse van feces voor stercobilin.
2. Biochemisch bloedonderzoek: bepaling van het gehalte aan totale eiwit- en eiwitfracties, niveau van aminotransferasen, sulemische en thymolmonsters; biochemische detectie van cholestatische syndroom (bepaling van de activiteit van alkalische fosfatase, gamma-glutamyltranspeptidase, 5-nucleotidase, bilirubine, cholesterol, lipoproteïnen, NEFA, koper). Bepaling van ureum, creatinine.
3. Immunologische onderzoeken van bloed bepalen van het gehalte en de activiteit van T-lymfocyten en hun subpopulaties van B-lymfocyten, immunoglobuline, antimitochondrial antilichaam, reumatoïde factor, antilichaam tegen spier, gladde thyroglobuline, circulerende immuuncomplexen.
4. Echografie van de lever, galwegen, milt, nieren.
5. Radio-isotope hepatologie.
6. FEGDS.
7. Laparoscopie met gerichte leverbiopsie, met de onmogelijkheid om laparoscopie uit te voeren - punctiebiopt van de lever onder supervisie van echografie.
8. Infuus-cholangiografie (met hyperbilirubinemie, die 3-4 keer de norm overschrijdt), indien nodig, differentiële diagnose met secundaire biliaire cirrose.

Differentiële diagnose

Meestal primaire biliaire cirrose is noodzakelijk om de secundaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, chronische actieve hepatitis met cholestatische syndroom, lever en galwegen kanker, cholestase, als gevolg van het nemen van medicatie te differentiëren.

De differentiële diagnose van primaire biliaire cirrose met actieve hepatitis en cholestase is zeer moeilijk in de vroege stadia van primaire biliaire cirrose zonder duidelijke histologie bovendien dat primaire biliaire cirrose, een tijd verstrijkt chronische destructieve cholangitis, zonder duidelijke tekenen van levercirrose.

Het is vaak nodig om primaire biliaire cirrose te differentiëren met cholestatische hepatitis. Voor medicinale cholestatische hepatitis in tegenstelling tot primaire biliaire cirrose worden gekenmerkt door:

• een geschiedenis van het innemen van medicijnen die cholestase veroorzaken (steroïde anabole geneesmiddelen, aminazine, orale anticonceptiva, methyltestosteron, chloorpropamide, bougamide, sulfonamiden, enz.);
• afwezigheid van antimitochondriale antilichamen in het bloed;
• in leverbiopten zijn de vernietiging van interlobulaire galwegen en celinfiltratie van portaalkanalen minder uitgesproken;
• de afschaffing van medicijnen leidt tot de omgekeerde ontwikkeling van het cholestatische syndroom.

Het is vaak nodig om primaire biliaire cirrose te differentiëren met mechanische (subhepatische) geelzucht.

De basis voor diagnose in deze gevallen is ultrageluid (detectie steen, tumor, extrinsieke ductus hepaticus, galwegen), retrograde cholangiografie gebruikt, computertomografie in obscure diagnostisch gevallen ook van toepassing laparotomie en laparoscopie.

Differentiële diagnose van primaire biliaire cirrose

ziekte	kenmerken	AMA	Biopsie geroosterd
PBC	Vrouwen zijn vaker ziek Gepaard met jeuk Hoge serum amorfe serumwaarden	Geïdentificeerd	Schade aan galkanalen Lymfoïde cel aggregaties Kleine getrapte necrose Kwabjes intact Perifere cholestasis
Primaire scleroserende cholangitis	Mannen zijn vaker ziek Gecombineerd met colitis ulcerosa Gediagnosticeerd met cholangiografie	Geen of in lage titer	Fibrose en proliferatie van galkanalen Fibrose van kokers in de vorm van uienschillen
Cholestatische variant van sarcoïdose	Seksuele verschillen in frequentie zijn afwezig Negers lijden aan een kom Gepaard met jeuk Hoge serum amorfe serumwaarden Veranderingen in thoraxfoto's	Er zijn geen	Een groot aantal korrels Matige veranderingen in de galwegen
auto-immuun holangiopatiya	Vrouwen zijn vaker ziek Hoog serum FS-niveau Hoge serum-AHA-titer	Er zijn geen	Schade aan galkanalen Lymfoïde cel aggregaties Kleine getrapte necrose
Cholestatische reacties op medicijnen	Geschiedenis Ontwikkeling binnen 6 weken vanaf het begin van het gebruik van het geneesmiddel Scherp begin	Er zijn geen	Infiltratie van portaal tractaten met mononuclears, soms eosinofielen; vorming van korrels en vette infiltratie

[61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69]

Behandeling primaire biliaire cirrose

Beoogdheid van de behandeling is onder meer het stoppen of het tegengaan van de ontwikkeling van pathologische veranderingen in de lever, de behandeling van complicaties (chronische cholestase en leverfalen) en uiteindelijk de levertransplantatie. Het gebruik van alcohol en elk hepatotoxisch geneesmiddel moet worden uitgesloten. Ursodeoxycholzuur (4,3-5 mg / kg oraal 2 maal per dag of 3,25-3,75 mg / kg oraal 4 maal per dag tijdens de maaltijd) vermindert leverschade, verlengt de levensverwachting en vertraagt de timing van levertransplantatie . Ongeveer 20% van de patiënten na 4 maanden behandeling heeft geen verbetering in biochemische parameters; de ziekte bij deze patiënten zal waarschijnlijk toenemen, en na een paar jaar zullen ze een levertransplantatie nodig hebben. Andere geneesmiddelen die voor behandeling worden aangeboden, verbeteren het algemene klinische resultaat niet of geven inconsistente resultaten; dergelijke geneesmiddelen omvatten glucocorticoïden, penicillamine, colchicine, methotrexaat, azathioprine, cyclosporine en chloorambucil.

Cutane jeuk kan worden gereguleerd door cholestyramine (6-8 g oraal 2 keer per dag). Sommige patiënten met pruritus hebben een positief effect wanneer ze worden behandeld met ursodeoxycholzuur en UFO; in andere, wanneer u rifampine of opiaat-antagonisten gebruikt, bijvoorbeeld naltrexon. Vetmalabsorptie kan suppletie van calcium en vitamine A, D, E en K. Osteoporose Calciumpreparaten nodig zou vitamine D, oefentherapie, bisfosfonaten, oestrogeen of raloxifene voegen. In latere stadia wordt het noodzakelijk om portale hypertensie of levercirrose te behandelen.

Levertransplantatie leidt tot uitstekende resultaten. Een veel voorkomende indicatie is decompensatie van de leverziekte: herhaald bloeden uit spataderen, vuurvaste ascites, ernstige huid jeuk en hepatische encefalopathie. Overleven binnen een jaar na levertransplantatie van meer dan 90%; over 5 jaar meer dan 80%. Primaire biliaire cirrose komt tijdens de eerste paar jaar terug bij ongeveer 15% van de patiënten, hoewel deze gegevens niet klinisch relevant zijn.

Symptomatische behandeling

Symptomatische behandeling van primaire gallevercirrose wordt in alle gevallen uitgevoerd om jeuk en steatorroe te verminderen.

Verlies van vitamine D en calcium als gevolg van onvoldoende inname van gal in de darm leidt tot osteomalacie, om te elimineren welke extra voorgeschreven vitamine D en calcium. Veel vaker voorkomend en significant belangrijker is osteoporose. Het is niet vatbaar voor behandeling, maar vereist toch de benoeming van calcium, bezonning en verhoogde niveaus van fysieke activiteit. U kunt cursussen hormonale substitutietherapie uitvoeren, hoewel het risico op het ontwikkelen van borstkanker toeneemt. Behandeling met calcitonine was niet effectief.

Immunosuppressiva

Hun effectiviteit is laag, veel lager dan bij auto-immuun chronische actieve hepatitis, waarbij de benoeming van corticosteroïden tot een aanzienlijke verbetering leidt. Ineffectiviteit van azathioprine, penicillamine en chloorambucil is aangetoond. Het gebruik van corticosteroïden kan klinische verschijnselen verminderen en biochemische parameters verbeteren, maar is geassocieerd met verhoogde botresorptie en daarom is het gebruik ervan ongewenst.

In kleine studies is aangetoond dat cyclosporine A de symptomen verlicht en de biochemische prestaties verbetert. Deze leverbiopten duiden op een vertraging van de progressie van de ziekte. Het gebruik van dit geneesmiddel is beperkt tot het nefrotoxiciteits- en hypertensieve effect; langdurige opname is onveilig.

Methotrexaat in een dosis van 15 mg eenmaal per week oraal helpt ook om de ernst van de symptomen en lagere niveaus van alkalische fosfatase en bilirubine in het serum te verminderen. Een leverbiopsie vertoont een afname van de ontsteking. De Mayo-prognose-index verandert niet. Onder de bijwerkingen was er een neiging om het aantal witte bloedcellen en bloedplaatjes te verlagen, wat wijst op reversibele myelotoxiciteit. In 12-15% van de gevallen ontwikkelt zich interstitiële pneumonitis, die een omgekeerde ontwikkeling ondergaat na stopzetting van de behandeling en corticosteroïden. Methotrexaat heeft weinig effect op de overleving. Het effect van het geneesmiddel op het beloop van primaire biliaire cirrose is zeer divers. In het algemeen, met deze ziekte, voorschrijven moet het medicijn niet zijn; het wordt alleen gebruikt in lopende klinische onderzoeken.

Colchicine remt de synthese van collageen en verbetert de vernietiging ervan. Bij patiënten met primaire biliaire cirrose verbetert het geneesmiddel de synthetische functie van de lever, maar heeft dit geen invloed op de overleving. Colchicine - een goedkoop medicijn en bijna geen bijwerkingen, maar de werkzaamheid ervan bij primaire biliaire cirrose moet als minimaal worden erkend.

Ursodeoxycholzuur is een niet-toxisch lever-hydrofiel galzuur, dat de mogelijke hepatotoxiciteit van endogene galzuren vermindert. Het is duur, 2 keer per dag in een totale dosis van 13-15 mg per 1 kg lichaamsgewicht: na het avondeten en na het avondeten. Een in Frankrijk uitgevoerd placebo-onderzoek toonde aan dat ursodeoxycholzuur de progressie van de ziekte vertraagt, de overleving verhoogt en de noodzaak voor levertransplantatie vermindert. Het niveau van bilirubine in het serum is verlaagd. Met een hoog basisniveau van bilirubine en de aanwezigheid van cirrose waren de resultaten van de behandeling slechter. Een studie in Canada gevonden niet zo bemoedigende resultaten: bilirubine daalden, biochemische parameters in serum werden verbeterd, maar de klinische manifestaties, histologische beeld in de lever, de overlevingskans of de duur van de behandeling voordat levertransplantatie niet veranderd. In een onderzoek uitgevoerd bij de Mayo Clinic met placebo bij patiënten behandeld met ursodeoxycholzuur, bleek slechts een marginale toename van de tijd die het niveau van bilirubine in het serum werd verdubbeld. Het histologische beeld in de lever veranderde niet. In eerdere stadia van de ziekte waren de resultaten beter. Een meta-analyse van de resultaten van alle studies over dit onderwerp toonde een significante maar kleine toename in levensverwachting en duur van de behandeling vóór levertransplantatie aan. Ursodeoxycholzuur bij de behandeling van primaire biliaire cirrose kan niet als een wondermiddel worden beschouwd. Niettemin moet het worden voorgeschreven aan alle patiënten, met uitzondering van patiënten in de terminale fase, die een levertransplantatie moeten uitvoeren. Het is moeilijk om te beslissen of ursodeoxycholzuur bij patiënten in vroege, asymptomatische stadia moet worden behandeld; de beslissing wordt individueel genomen, rekening houdend met de kosten van de behandeling.

Combinatiebehandeling met lagere doses geneesmiddelen kan effectiever zijn, bijvoorbeeld colchicine en ursodeoxycholzuur of ursodeoxycholzuur en methotrexaat kunnen worden gecombineerd.

Op dit moment is er geen voldoende effectieve specifieke therapie voor primaire biliaire cirrose. In de vroege stadia van de ziekte is enige verbetering het gevolg van het gebruik van ursodeoxycholzuur.

De uitgevoerde onderzoeken hadden veel tekortkomingen, ze waren kort, hadden betrekking op een klein aantal patiënten. Bij een ziekte met zo'n lang en vluchtig beloop is het moeilijk om statistisch significante langetermijneffecten van effecten te detecteren. In elk onderzoek moet het aantal patiënten in elke groep worden vermeld. In vroege, asymptomatische stadia van de ziekte hebben patiënten met een goede gezondheid helemaal geen behandeling nodig. Met een ongunstige prognose en een verreikende ziekte is het effect van de behandeling ook onwaarschijnlijk. De studie moet groepen in de tussenstadia van de ziekte omvatten. Bij het evalueren van de effectiviteit van behandelingsmethoden is het noodzakelijk om voort te bouwen op de resultaten van grote, gecontroleerde klinische onderzoeken.

Bloedingen van varicose-uitgebreide aders van de slokdarm kunnen zich in de vroege stadia ontwikkelen, zelfs vóór de ontwikkeling van echte nodulaire cirrose. Het is daarom niet verrassend dat het gedrag van portocaval-rangeren bij dergelijke patiënten een positief effect heeft. Leverencefalopathie ontwikkelt zich zelden. Bijzonder gunstig zijn de resultaten van de behandeling van patiënten uit groepen met een laag risico. In sommige gevallen, effectief transgulaire intrahepatische portosystemische rangeren met behulp van stents.

Galstenen, als ze geen ernstige pijn veroorzaken of zich niet in het gemeenschappelijke galkanaal bevinden, mogen niet worden verwijderd. Indicaties voor cholecystectomie komen zeer zelden voor, de patiënt wordt niet goed verdragen.

Levertransplantatie

Levertransplantatie is geïndiceerd in geval van een significante afname van de activiteit van de patiënt, wanneer hij praktisch niet in staat is om het huis te verlaten. Indicaties voor levertransplantatie zijn ook niet-behandelbare jeuk, ascites, hepatische encefalopathie, bloedingen van spatader-oesofageale aderen, recidiverende infecties. Transplantatie is succesvoller en economisch winstgevender, als het in de vroege stadia van de ziekte wordt geproduceerd. Het is waarschijnlijk dat patiënten naar het levertransplantatiecentrum moeten worden verwezen met een serumbilirubine-niveau van 150 μmol / l (9 mg%).

Overleving bij transplantatie is aanzienlijk toegenomen. De jaarlijkse overleving na levertransplantatie is 85-90% en de 5-jaarsoverleving bereikt 60-70%. In 25% van de gevallen is het noodzakelijk om een tweede transplantatie uit te voeren, meestal vanwege de ontwikkeling van het syndroom van verdwijnende galkanalen. Na de operatie verbetert de conditie van de patiënten vaak aanzienlijk.

Hoewel in de eerste paar maanden de serum-AMA-titer afneemt, neemt deze vervolgens weer toe. Waarschijnlijk komt de ziekte terug als gevolg van laesies van de getransplanteerde lever. In één groep werden bij 16% van de patiënten histologische tekenen van een recidief van de ziekte 1 jaar na de transplantatie onthuld. Symptomen van de ziekte zijn meestal afwezig, hoewel sommige patiënten jeuk hebben.

Gedurende de eerste 1-3 maanden is er een afname van de botdichtheid, wat catastrofale gevolgen kan hebben. Waarschijnlijk wordt osteoporose veroorzaakt door bedrust en corticosteroïdtherapie. Na 9-12 maanden na de transplantatie begint de vorming van een nieuw bot en een toename van de dichtheid.

Immuun cholangiopathie

Bijna 5% van de patiënten met het begin van de ziekte, herinnerend aan primaire biliaire cirrose, AMA in het serum worden niet gedetecteerd. Tegelijkertijd worden hoge titers van AHA en antilichamen tegen actine in het serum gevonden. Klinische manifestaties van de ziekte zijn meestal afwezig. Histologische veranderingen in de lever komen overeen met het patroon van primaire biliaire cirrose. De benoeming van prednisolon leidt tot enige verbetering in klinische en biochemische parameters. Histologisch gezien wordt een afname van ontsteking waargenomen in de lever, maar de laesie van de galwegen blijft bestaan en het niveau van GGTP in het serum is erg hoog. De ziekte in deze gevallen is een combinatie van primaire biliaire cirrose en auto-immune chronische hepatitis.

Prognose

Het beloop van primaire biliaire cirrose bij afwezigheid van symptomen is onvoorspelbaar, wat aanzienlijke moeilijkheden oplevert bij het diagnosticeren van de ziekte bij de patiënt en zijn familieleden. In sommige gevallen ontwikkelen de symptomen zich helemaal niet, terwijl andere een voortschrijdende achteruitgang vertonen. Momenteel slagen patiënten met primaire biliaire cirrose in het terminale stadium met behulp van levertransplantatie erin het leven te redden.

De levensduur met asymptomatische stroom van primaire biliaire cirrose neemt niet af in vergelijking met de index in de populatie. De timing van de ontwikkeling van symptomen beschreven in de literatuur is heel verschillend, wat waarschijnlijk wordt bepaald door de kenmerken van de onderzoeksgroepen van patiënten en onderzoeksmethoden. De duur van de ziekte hangt af van de timing van de diagnose. In gespecialiseerde centra, bijvoorbeeld in de Mayo Clinic of het Royal Free Hospital, worden meestal patiënten met vergevorderde stadia van de ziekte waargenomen, dus de kans op klinische manifestaties is hoger dan bij patiënten in regionale centra, bijvoorbeeld in Oslo of in Newcastle. Over het algemeen ontwikkelen zich klinische manifestaties bij patiënten met asymptomatische primaire biliaire cirrose na 2-7 jaar.

In het geval van klinische manifestaties is voorspelling vooral belangrijk, omdat hiermee de optimale timing voor levertransplantatie kan worden bepaald. Als bilirubine overschrijdt steeds 100 mmol / L (6 mg%), zal de levensduur van de patiënt niet meer dan 2 jaar. Bovendien wordt de overleving gereduceerd in aanwezigheid van klinische manifestaties bij ouderen, met hepatosplenomegalie, ascites en serum albumine niveau van minder dan 435 micromol / liter (g 3%). De prognose is slechter als histologisch onderzoek stap necrose, cholestase, overbruggende fibrose en cirrose onthult.

Spataderen ontwikkelen zich bij 31% van de patiënten gemiddeld na 5,6 jaar en 48% van hen bloeden daarna. De kans op spataderen is hoger bij een hoog serum bilirubine niveau en met uitgesproken histologische veranderingen. Als spataderen van de slokdarm worden gedetecteerd, is de overlevingskans gedurende het jaar 83% en binnen 3 jaar - 59%. Na de eerste bloeding is het overlevingspercentage gedurende het jaar 65% en voor 3 jaar - 46%.

Geen enkel model kan de overlevingskans van een individuele patiënt nauwkeurig beoordelen. Deze modellen houden geen rekening met een aantal factoren die de dynamiek van de ziekte weerspiegelen. Ze kunnen geen levensbedreigende plotselinge complicaties voorspellen, zoals een bloeding uit spataderen.

De terminale fase duurt ongeveer 1 jaar en wordt gekenmerkt door snelle exacerbatie van geelzucht op de achtergrond van verdwijning van zowel xanthoma als jeuk. De niveaus van albumine en totaal cholesterol in het serum zijn verlaagd. Oedeem en ascites ontwikkelen. In de terminale fase zijn er episoden van hepatische encefalopathie met moeilijk te stoppen bloedingen, meestal van spatader-verwijde oesophagusaders. De doodsoorzaak kan ook een gelijktijdige infectie zijn, soms sepsis veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën.

Primaire biliaire cirrose gaat meestal door naar de terminale fase binnen 15-20 jaar, hoewel deze termen variëren. Primaire biliaire cirrose kan de kwaliteit van leven gedurende vele jaren niet beïnvloeden. Bij patiënten met een asymptomatisch beloop van de ziekte verschijnen klinische verschijnselen meestal na 2 tot 7 jaar, maar ze kunnen over 10-15 jaar verschijnen. Na het verschijnen van klinische symptomen is de gemiddelde levensverwachting 10 jaar. Snelle voorspellende progressie van de ziekte zijn de snelle toename van de symptomen, progressie, histologische veranderingen van de leeftijd van een oudere patiënt, het voorkomen van oedeem, de aanwezigheid van auto-immuunziekten en de daarmee samenhangende veranderingen in termen van bilirubine, albumine, of MF MHO. De prognose is ongunstig als de jeuk verdwijnt, de xanthomen samentrekken en het serumcholesterolgehalte verlagen.

Primaire biliaire cirrose - autoimmuun leverziekte gekenmerkt door progressieve vernietiging van intrahepatische galkanalen gevolg cholestase, cirrose en leverfalen. Patiënten bij normaal gezien geen klachten, maar kunnen klagen over vermoeidheid, of ze kunnen tekenen van cholestase (bijvoorbeeld, pruritus, steatorrhea) en cirrose (bv portal hypertensie, ascites) te tonen. Laboratoriumstudies wijzen op cholestase, verhoogde niveaus van IgM en de aanwezigheid van karakteristieke antimitochondriale antilichamen in serum. Meestal is een leverbiopsie nodig om de diagnose en de fase van het proces te verifiëren. De behandeling bestaat uit ursodeoxycholinezuur, cholestyramine (jeuk), verder vetoplosbare vitamines en de progressie van de ziekte - levertransplantatie.

[70], [71], [72]