Divare

Diware is een medicijn dat gebruikt wordt bij dementie; het remt de cholinesterase-activiteit.

Indicaties Divare

Het wordt gebruikt om de symptomen van de ziekte van Alzheimer, die in matige of milde vorm voorkomt, te verlichten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vrijgaveformulier

Het medicijn wordt vrijgegeven in tabletvorm, in een hoeveelheid van 14 stuks in een celplaat. In een verpakking zitten 1 of 2 van dergelijke platen.

Farmacodynamiek

De stof is een remmer met reversibele selectieve eigenschappen ten opzichte van de activiteit van acetylcholinesterase (het belangrijkste type cholinesterase in de hersenen). Door de werking van cholinesterase in de hersenen te vertragen, verhindert de component donepezil de afbraak van het element acetylcholine, dat zenuwprikkels naar het centrale zenuwstelsel overbrengt. De stof donepezil remt acetylcholinesterase veel sterker (meer dan 1000 keer) dan pseudocholinesterases, die zich voornamelijk in structuren buiten het centrale zenuwstelsel bevinden.

Bij eenmalig gebruik van donepezil in doses van 5 of 10 mg wordt de mate van onderdrukking van de werking van acetylcholinesterase weerspiegeld in de erytrocytenwanden en bedraagt respectievelijk 63,6% en 77,3%.

De vertraging van acetylcholinesterase in rode bloedcellen onder invloed van geneesmiddelen correleert met veranderingen in de ADAS-cog-schaalindicatoren.

[ 5 ], [ 6 ]

Farmacokinetiek

Plasma Cmax-waarden worden 3-4 uur na toediening van het geneesmiddel geregistreerd. Plasmawaarden en AUC-waarden nemen evenredig toe met de dosisverhoging. De halfwaardetijd bedraagt ongeveer 70 uur, waardoor bij herhaalde toediening van het geneesmiddel eenmaal daags de evenwichtswaarden geleidelijk worden bepaald (dit gebeurt gedurende 3 weken vanaf het begin van de behandeling). Evenwichtswaarden van donepezil in bloedplasma, evenals de farmacodynamiek, veranderen gedurende de dag nauwelijks. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie van het geneesmiddel.

De intraplasmatische synthese van donepezil met eiwit bedraagt 95%. De activiteit van de componentdistributie binnen verschillende weefsels is nog nauwelijks onderzocht. In theorie kan de stof met zijn metabolische producten tot 10 dagen in het lichaam aanwezig blijven.

Het geneesmiddel wordt onveranderd uitgescheiden in de urine; de stof ondergaat transformaties onder invloed van het hemoproteïne P450-systeem, waarbij veel stofwisselingsproducten worden gevormd, waarvan een deel niet kon worden geïdentificeerd.

Een enkele dosis van 5 mg van het geneesmiddel met het 14C-label levert de volgende resultaten op:

• onveranderd actief bestanddeel in bloedplasma – 30% van het gedeelte;
• 6-O-desmethyldonepezil vertegenwoordigt 11% (dit is het enige metabolische product met een activiteit die vergelijkbaar is met die van donepezil);
• donepezil-cis-N-oxide – is gelijk aan 9%;
• 5-O-desmethyldonepezil – gelijk aan 7%;
• glucuronzuurconjugaat van de component 5-O-desmethyldonepezil – maakt 3% uit.

Ongeveer 57% van de toegediende dosis wordt in de urine geregistreerd (17% onveranderd) en nog eens 14,5% in de feces. Dit feit toont aan dat de initiële uitscheidingsroutes van het geneesmiddel transformatie en uitscheiding met de urine zijn. Informatie over enterorenale recirculatie van de werkzame stof of de metabole producten ervan ontbreekt. De reductie van de plasmaparameters van donepezil vindt plaats met een halfwaardetijd van ongeveer 70 uur.

[ 7 ], [ 8 ]

Dosering en toediening

De behandeling start met een dosis van 5 mg per dag (eenmalige toediening). Deze dosering dient minimaal 1 maand te worden gebruikt om een zo snel mogelijke klinische respons op de evaluatietherapie te garanderen en een evenwichtsindicator voor donepezil te verkrijgen. Na een klinische evaluatie van de therapie met een dosering van 5 mg per dag, kan de dosering in de eerste maand worden verhoogd tot 10 mg per dag (eenmalige toediening).

Er mag niet meer dan 10 mg van de stof per dag worden ingenomen. Porties van meer dan 10 mg per dag zijn niet onderzocht in klinische studies. Het medicijn wordt 's avonds voor het slapengaan ingenomen.

Onderhoudsbehandelingen worden voortgezet zolang het medicijn effectief is. Daarom moet de klinische impact van Divare voortdurend opnieuw worden geëvalueerd. Bij gebrek aan bewijs van een geneesmiddeleffect dient de mogelijkheid om het medicijn te staken te worden overwogen. Het is onmogelijk om een persoonlijke reactie op donepezil te voorspellen.

Na het stoppen van het medicijn wordt een geleidelijke afname van het positieve effect van donepezil waargenomen.

[ 16 ]

Gebruik Divare tijdens zwangerschap

Divaré mag niet worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen.

Er is geen informatie over de vraag of donepezilhydrochloride in de moedermelk terechtkomt; er zijn geen tests uitgevoerd met vrouwen die borstvoeding geven. Daarom moet borstvoeding worden gestaakt tijdens het gebruik van dit medicijn.

Contra

Het gebruik van dit medicijn is gecontra-indiceerd bij intolerantie voor donepezil, piperidinederivaten of andere hulpcomponenten van het geneesmiddel.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bijwerkingen Divare

Het gebruik van het medicijn kan leiden tot het optreden van enkele bijwerkingen:

• parasitaire of infectieuze letsels: vaak treedt rhinitis of een gewone verkoudheid op;
• stofwisselings- of voedingsstoornissen: anorexia komt vaak voor;
• psychische stoornissen: vaak ontwikkeling van een gevoel van agitatie** of angst, agressief gedrag** of hallucinaties;
• Problemen met de werking van het zenuwstelsel: duizeligheid, flauwvallen* of slapeloosheid komen vaak voor. Soms treden convulsies* of epileptische aanvallen op. Extrapiramidale symptomen ontwikkelen zich incidenteel. NMS komt sporadisch voor;
• Hartfunctiestoornis: bradycardie treedt soms op. Sinoatriale of AV-blokkade wordt af en toe waargenomen;
• Maag-darmklachten: voornamelijk diarree of misselijkheid. Buikklachten, braken of dyspepsie komen vaak voor. Soms worden maagzweren of bloedingen in het maag-darmkanaal waargenomen;
• aandoeningen van de galwegen en de lever: af en toe treedt leverfunctiestoornis op (dit omvat hepatitis***);
• letsels van de onderhuid en de opperhuid: jeuk of huiduitslag komt vaak voor;
• problemen met de functie van het bindweefsel en het bewegingsapparaat: vaak worden spierkrampen waargenomen;
• stoornissen in de werking van de urinewegen en de nieren: urine-incontinentie komt vaak voor;
• Systemische aandoeningen: hoofdpijn wordt voornamelijk waargenomen. Pijn en toegenomen vermoeidheid komen ook vrij vaak voor;
• veranderingen in de testresultaten: soms stijgen de serumwaarden van spier-CPK lichtjes;
• intoxicatie, trauma en complicaties van verschillende procedures: trauma's ontstaan vaak.

*Patiënten worden onderzocht op epileptische aanvallen of flauwvallen, waarbij rekening wordt gehouden met het risico op het ontwikkelen van een hartblokkade of langdurige sinuspauzes.

**Het is bekend dat gevoelens van opwinding, hallucinaties en agressief gedrag verdwijnen wanneer de dosis wordt verlaagd of de medicatie wordt stopgezet.

***In geval van leverfunctiestoornissen die niet door voor de hand liggende factoren kunnen worden verklaard, moet worden overwogen om het gebruik van donepezil te staken.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Overdose

Vergiftiging met middelen die de cholinesteraseactiviteit remmen, kan een cholinerge crisis veroorzaken, die wordt gekenmerkt door braken, hyperhidrose, ernstige misselijkheid, overmatig speekselen, ademhalingsdepressie, bloeddrukdaling en ook bradycardie, convulsies of collaps. Spierzwakte kan toenemen; als er ademhalingsspierstoornissen optreden, is een fatale afloop mogelijk.

Zoals bij elke intoxicatie dienen systemische ondersteunende maatregelen te worden uitgevoerd. In dergelijke gevallen worden tertiaire anticholinergica (bijv. atropine) als tegengif gebruikt. Atropinesulfaat dient intraveneus te worden toegediend, waarbij de dosis wordt getitreerd tot het gewenste resultaat is bereikt: de aanvangsdosis is 1-2 mg, met daaropvolgende aanpassingen afhankelijk van de klinische respons.

Er zijn gegevens over atypische verschijnselen die verband houden met bloeddruk- en hartslagindicatoren bij het gebruik van andere cholinomimetica in combinatie met quaternaire anticholinerge elementen (bijvoorbeeld glycopyrrolaat).

Er is geen informatie of donepezilhydrochloride of de metabole producten ervan door dialyse (peritoneale dialyse, hemodialyse en hemofiltratie) kunnen worden uitgescheiden.

[ 17 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Donepezilhydrochloride en zijn stofwisselingsproducten vertragen de stofwisselingsprocessen van warfarine, digoxine en theofylline met cimetidine.

Uit in-vitrotesten blijkt dat de metabolisatieprocessen van donepezil worden uitgevoerd door het enzym 3A4 van het hemoproteïne P450, en ook door het element 2D6 (minder intensief).

In-vitro-onderzoek naar geneesmiddelinteracties heeft aangetoond dat kinidine en ketoconazol (die respectievelijk de activiteit van 2D6 en CYP3A4 remmen) de metabolisatieprocessen van geneesmiddelen remmen. Daarom kunnen deze en andere geneesmiddelen die de activiteit van CYP3A4 remmen (bijv. erytromycine en itraconazol), evenals stoffen die de activiteit van CYP2D6 remmen (bijv. fluoxetine), de metabolisatieprocessen van donepezil remmen.

Bij testen met vrijwilligers verhoogde het bestanddeel ketoconazol de gemiddelde donepezilwaarden met ongeveer 30%.

Enzyminducerende middelen (fenytoïne met rifampicine, alcoholische dranken en carbamazepine) kunnen de Diware-index verlagen. Omdat er geen informatie is over de omvang van het inducerende of remmende effect, is een zeer zorgvuldige combinatie van dergelijke middelen noodzakelijk.

Donepezil kan een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die een anticholinerg effect hebben.

Tegelijkertijd bestaat de mogelijkheid dat het effect wederzijds wordt versterkt bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen zoals succinylcholine en andere stoffen die de neuromusculaire activiteit blokkeren, evenals cholinomimetica of β-blokkers die de geleiding in het hart kunnen beïnvloeden.

De combinatie van het geneesmiddel met andere cholinomimetica en quaternaire anticholinergica (bijv. glycopyrrolaat) leidt soms tot atypische veranderingen in de hartslag en de bloeddruk.

[ 18 ]

Opslag condities

Divare moet op een voor kleine kinderen afgesloten plaats bewaard worden.

[ 19 ]

Houdbaarheid

Diware kan binnen 24 maanden na de productiedatum van het therapeutische product worden gebruikt.

[ 20 ]

Aanvraag voor kinderen

Het medicijn mag niet in de kindergeneeskunde worden gebruikt.

[ 21 ]

Analogen

De analogen van het medicijn zijn Alzamed, Servonex, Arizil en Alzepil met Aricept, evenals Almer, Donerum, Aripezil met Yasnal, Palixid-Richter en Doenza-Sanovel.