Divigel

Divigel is een geneesmiddel dat gebruikt wordt om aandoeningen veroorzaakt door de menopauze te verhelpen. Het heeft een sterke oestrogene werking.

[ 1 ]

Indicaties Divigel

Het wordt gebruikt bij het uitvoeren van HRT bij vrouwen met tekenen van oestrogeentekort, wat verschillende oorzaken kan hebben.

Daarnaast wordt het voorgeschreven bij de menopauze, die kan ontstaan door de natuurlijke veroudering van het lichaam en het begin van de menopauze, of bij een chirurgische ingreep (dit omvat de menopauze die optreedt als gevolg van ovariëctomie, maar ook van bestralingscastratie).

Tegelijkertijd wordt Divigel gebruikt om het optreden van osteoporose te voorkomen in de postmenopauzale fase en als ondersteunend middel tijdens de zwangerschap en het stabiele verloop ervan na IVF.

[ 2 ], [ 3 ]

Vrijgaveformulier

Het geneesmiddel wordt vrijgegeven in de vorm van een transdermale gel, verpakt in meerlagige zakjes met een volume van 0,5 of 1 g. Er zitten 28 zakjes in de doos.

Farmacodynamiek

De ernst van het medicinale effect van het gebruikte medicijn hangt af van de activiteit van estradiol. Het medicijn werkt door het tekort aan het vrouwelijke geslachtshormoon te compenseren en ook door de activiteit van oestrogeenuiteinden in de doelcellen te stimuleren.

Estradiol kan diffunderen in de doelcel, zich vervolgens verplaatsen naar de celkern en een verbinding vormen met specifieke oestrogeenuiteinden. Hierdoor ontstaat het RL-complex.

Oestrogeenuiteinden bevinden zich in verschillende weefsels, maar de meeste bevinden zich in de vrouwelijke voortplantingsorganen: de baarmoeder, borstklieren, lever, eierstokken met vagina, HGS en botten.

Het gevormde RL-complex heeft de volgende eigenschappen:

• interageert met oestrogeen-effectorcomponenten van het genoom, evenals met een specifiek eiwit dat zich in cellen bevindt;
• bevordert de stimulatie van de binding van matrix-RNA (informatief) en eiwitten;
• helpt bij het vrijmaken van cytokinen;
• helpt de activiteit van groeifactoren te verhogen.

Net als andere oestrogenen veroorzaakt oestradiol een feminisering van het lichaam. Zo heeft het actieve bestanddeel van het medicijn, 17-β-oestradiol, het volgende effect:

• stimuleert de ontwikkeling van de vrouwelijke genitaliën, bindweefsel waar specifieke onderdelen van verschillende organen van het vrouwelijke geslachtsstelsel (stroma) zich bevinden, en daarmee ook de afvoerbuizen van de borstklieren;
• bevordert de ontwikkeling van pigmentatie in de genitale zones en tepels;
• stimuleert de vorming van secundaire geslachtskenmerken van een vrouwelijk type;
• helpt bij de ontwikkeling en groei van de bot-epifysen;
• schept de voorwaarden voor tijdige afstoting van het baarmoederslijmvlies;
• helpt de menstruatiefrequentie te reguleren;
• onderdrukt de productie van moedermelk en de botafbraak;
• heeft procoagulante activiteit;
• verhoogt de snelheid waarmee een toereikend aantal leukocyten wordt hersteld bij aandoeningen die het gevolg zijn van stralingsschade en die zich uiten in de vorm van onderdrukking van hematopoëtische processen in het beenmerg.

Bij verhoogde oestradiolspiegels ontwikkelt zich endometriumhyperplasie. Daarnaast wordt de productie van enkele transporteiwitten gestimuleerd (globuline, dat thyroxine synthetiseert, dat in het bloed circuleert, transferrine, en ook globulinen, die corticosteroïden en androgenen synthetiseren). Ook de fibrinogeenproductie wordt gestimuleerd.

Een verhoging van het oestradiolgehalte gaat gepaard met de volgende effecten:

• de bloedspiegels van thyroxine, ijzer en koper e.d. stijgen;
• de productie van factoren die verantwoordelijk zijn voor de bloedstolling en afhankelijk zijn van vitamine K in het leverweefsel wordt versterkt;
• de hoeveelheid antitrombine 3, een specifiek eiwit dat deel uitmaakt van het bloedstollingssysteem, neemt af;
• de afbraak van interne adrenaline- en noradrenalinecatecholamines wordt verhinderd (dit effect ontwikkelt zich wanneer oestradiol concurreert om de actieve uiteinden van het COMT-enzym).

Andere belangrijke eigenschappen van estradiol zijn:

• preventie van atherosclerose;
• het bevorderen van een verhoging van de HDL-bloedspiegels;
• het verlagen van het LDL-gehalte in het bloed;
• een verlaging van het cholesterolgehalte in het bloed met een gelijktijdige stijging van het triglyceridengehalte.

Het medicijn verandert de kenmerken van de gevoeligheid van de uiteinden in relatie tot progesteron, de eigenschappen van sympathische regulatie van de gladde spierspanning en stimuleert tegelijkertijd het transport van het vloeibare plasmagedeelte naar het weefselgebied en de processen van compenserende retentie van natriumionen met vloeistof.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacokinetiek

Na orale toediening ondergaat een aanzienlijke hoeveelheid oestradiol metabolische processen in de darmflora (darmwand en lumen) en de lever voordat het in de bloedbaan terechtkomt. Onder invloed van dit effect treedt een niet-fysiologische stijging van de oestronspiegels in het plasma op. Langdurige behandeling leidt tot accumulatie van oestron samen met oestronsulfaat.

Er is weinig informatie over de gevolgen van de ophoping van oestradiolstofwisselingsproducten over een lange periode. Het is alleen bekend dat het gebruik van oestrogenen leidt tot een verhoogde eiwitbinding (bijvoorbeeld renine). Deze factor veroorzaakt een significante stijging van de bloeddrukwaarden.

Divigel is op alcoholbasis. Nadat de opperhuid met het medicijn is behandeld, verdampt de alcohol vrij snel en dringt oestradiol, het actieve bestanddeel van het medicijn, door de huid heen en dringt door in de bloedsomloop.

Bij behandeling van een epidermaal gebied met de gel, ter grootte van ongeveer 1-2 handpalmen (ongeveer 200-400 cm² ⁾, verandert het volume van het geabsorbeerde oestradiol niet. De absorptiewaarden nemen af naarmate de omvang van het behandelde gebied toeneemt.

Een klein deel van het oestradiol blijft in de subcutane laag, van waaruit het later geleidelijk aan de bloedbaan wordt afgegeven. Door transdermale toediening vindt de eerste leverfase van het metabolisme niet plaats, waardoor de verandering in de plasma-oestrogeenspiegels niet van doorslaggevende betekenis is.

De stofwisselingsprocessen van 17-β-estradiol zijn vergelijkbaar met de stofwisseling van natuurlijk geproduceerde oestrogenen. Na opname in de bloedbaan wordt de component vrijwel volledig gesynthetiseerd met het transporteiwit. De biologische beschikbaarheid van oraal toegediend estradiol is bijna 100%.

De biologische afbraakproducten van oestradiol worden voornamelijk via de nieren uitgescheiden in de vorm van glucuroniden met sulfaten. Een kleine hoeveelheid oestron, oestradiol en oestriol wordt in de urine aangetroffen.

Bij medische handelingen met Divigel schommelt de oestradiol/oestronverhouding tussen 0,4 en 0,7. De biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel bedraagt ongeveer 82%.

Na behandeling van de epidermis met een gel in een portie van 1 mg 17-β-estradiol (1 g gelsubstantie) bedraagt de plasma-Cmax-waarde 157 picomol/l. De gemiddelde intraplasmatische concentratie gedurende het doseringsinterval is 112 picomol/l. De gemiddelde vrije intraplasmatische concentratie bedraagt 82 picomol/l.

Er vindt geen ophoping van het geneesmiddel plaats.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosering en toediening

Het medicijn Divigel kan worden gebruikt voor cyclische en langdurige behandeling.

De gebruikelijke dosering die in eerste instantie wordt voorgeschreven is 1 mg estradiol per dag (1 g gel), maar soms kan de dosering variëren afhankelijk van de ernst van de ziekte.

Nadat 2-3 behandelingscycli met het medicijn zijn voltooid, kan de startdosis worden aangepast, rekening houdend met veranderingen in het klinische beeld van een individuele vrouw.

De meest geschikte dosering wordt individueel gekozen; doorgaans bedraagt deze 0,5-1,5 mg van de stof per dag.

De behandelend arts moet de dag van de cyclus selecteren waarop met het innemen van de medicatie wordt begonnen.

Mensen met een intacte baarmoeder dienen tijdens de Divigel-therapie aanvullend gestagene middelen voorgeschreven te krijgen. Deze dienen 10-12 dagen per cyclus gebruikt te worden.

Na voltooiing van de cyclus van het gebruik van het gestageen, zou de vrouw een menstruatie moeten hebben. Als de patiënte langdurige of extreme baarmoederbloedingen ervaart, is het noodzakelijk om de oorzaak hiervan te achterhalen.

Het is belangrijk om er rekening mee te houden dat tijdens de postmenopauze de duur van één menstruatiecyclus met wel 3 maanden kan worden verlengd.

De medicinale gel moet worden aangebracht op de opperhuid in het gebied van de onderste buikwand, schouders met onderarmen, onderrug, of afwisselend de billen eenmaal per dag (aanbevolen op hetzelfde tijdstip). Het is noodzakelijk om de te behandelen gebieden dagelijks af te wisselen.

Het optimale gebied is ongeveer 1-2 handpalmen groot. De aangebrachte gel moet drogen (dit duurt maximaal 2-3 minuten). Het is verboden om het met gel behandelde gebied gedurende een uur af te spoelen of te wassen.

In gevallen waarin een vrouw vergeten is de behandeling met het medicijn uit te voeren, is het noodzakelijk om de procedure onmiddellijk uit te voeren nadat ze zich dit herinnert (in dit geval bedraagt de periode waarin de gel mag worden aangebracht maximaal 12 uur vanaf het moment dat het medicijn volgens het schema is gebruikt). In een situatie waarin de afwezigheid langer dan 12 uur duurt, wordt de behandeling uitgesteld tot de volgende geplande procedure.

Bij onregelmatig gebruik van het middel (bijvoorbeeld het vaak overslaan van doses) kunnen er menstruatieachtige bloedingen uit de baarmoeder ontstaan die doorbraakbloedingen tot gevolg hebben.

[ 13 ]

Gebruik Divigel tijdens zwangerschap

Divigel mag niet worden voorgeschreven tijdens het geven van borstvoeding of zwangerschap.

Indien tijdens de behandeling zwangerschap optreedt, dient het gebruik van de gel onmiddellijk te worden gestaakt. De uiteindelijke beslissing over de noodzaak van verder gebruik van het geneesmiddel nadat zwangerschap is vastgesteld, dient echter door de behandelend arts te worden genomen.

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat er geen foetotoxische of teratogene effecten optreden bij accidenteel gebruik van oestrogeen in de vroege zwangerschap.

Contra

Belangrijkste contra-indicaties:

• de aanwezigheid van een sterke gevoeligheid voor estradiol of andere hulpstoffen die in de samenstelling van het geneesmiddel voorkomen;
• vermoedelijke, vastgestelde of bestaande voorgeschiedenis van borstkanker;
• voorgeschiedenis van, vermoedelijke of reeds vastgestelde kwaadaardige tumoren van oestrogeenafhankelijke aard in de baarmoeder, de eierstokken of het endometrium;
• de aanwezigheid van goedaardige tumoren die zich in het voortplantingsstelsel of de melkklieren bevinden (bijvoorbeeld baarmoederfibromen) bij vrouwen jonger dan 60 jaar;
• baarmoederbloedingen met onbekende oorzaak, evenals een aanleg voor het optreden ervan;
• hyperplastische endometriale uitgroeisels;
• neoplasmata in de hypofyse;
• diffuse bindweefselletsels;
• de aanwezigheid van inflammatoire genitale pathologieën bij een vrouw (bijvoorbeeld endometritis of salpingo-oophoritis);
• climacterische fase, waarin een stijging van de oestrogeenspiegels wordt waargenomen;
• spontane trombo-embolische veneuze letsels (dit omvat ook pathologieën die aanwezig zijn in de anamnese);
• ziekten waarbij diepe veneuze trombose wordt waargenomen (deze lijst omvat ook ziekten die in de anamnese voorkomen);
• tromboflebitis (acuut of in de anamnese);
• aangeboren ziekten waarbij verhoogde bloedbilirubinewaarden worden waargenomen (hieronder vallen constitutionele hyperbilirubinemie, enzymopathische geelzucht of Rotorsyndroom);
• de aanwezigheid van leverneoplasmata (waaronder leverkanker of hemangioom);
• ziekten waarbij een stoornis in de bloedcirculatie in de hersenen ontstaat (bijvoorbeeld een hersenbloeding of ischemische beroerte);
• sikkelcelanemie;
• ziekten die verband houden met stoornissen in de vetstofwisseling;
• diabetes mellitus (ook met complicaties in de vorm van angiopathie of retinopathie);
• intrahepatische cholestase of ernstige vorm van cholestatische jeuk (met inbegrip van de gevallen die verergerd zijn door een eerdere zwangerschap of het gebruik van steroïden);
• ziekten die verband houden met het middenoor en die voortkomen uit een pathologische botgroei daarin (ook verergering van deze aandoening tijdens de zwangerschap).

De gel moet met uiterste voorzichtigheid worden gebruikt in de volgende situaties:

• bij astma, epileptische aanvallen of migraine-aanvallen;
• met aanhoudend verhoogde bloeddrukwaarden;
• bij lever-, hart- of nierfunctiestoornissen;
• bij oedeemsyndroom of coronaire hartziekte;
• bij hematoporfyrie;
• voor mastopathie.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bijwerkingen Divigel

Soms veroorzaakt het medicijn individuele bijwerkingen:

• problemen die verband houden met de werking van het PZS en CZS: migraine-aanvallen, hoofdpijn en duizeligheid, maar ook chorea en depressie;
• aandoeningen die de functie van het cardiovasculaire stelsel beïnvloeden: tromboflebitis en verhoogde bloeddruk;
• spijsverteringsstoornissen: braken, maagkrampen, een opgeblazen gevoel en misselijkheid, en bovendien pijn in de bovenbuik;
• Schade aan de voortplantingsorganen: onregelmatige vaginale bloedingen (metrorragie), weinig vaginale afscheiding, toename van de omvang van leiomyomen in de baarmoeder, evenals aanzienlijke proliferatie van het endometrium (treedt meestal op wanneer het geneesmiddel niet met progesteron wordt gecombineerd). Daarnaast kan baarmoederkanker ontstaan (vaak bij patiënten met een intacte baarmoeder en menopauze), veranderingen in het libido en het Stein-Leventhal-syndroom (bij langdurig gebruik van het geneesmiddel);
• verschijnselen die verband houden met het endocriene stelsel: verhoogde spanning, stuwing of vergroting van de melkklieren, verminderde tolerantie voor koolhydraten en het optreden van extra kilo's;
• aandoeningen die verband houden met de galwegen en de lever: galstenen, intrahepatische cholestase of aanvallen van hematoporfyrie;
• EBV-onevenwicht: vocht- en calciumretentie met natrium, waardoor zwelling kan optreden bij langdurig gebruik van de gel;
• lokale allergische reacties: huiduitslag, contactdermatitis, hyperemie van de opperhuid en ernstige irritatie;
• andere symptomen: visuele stoornissen, die zich uiten in de vorm van veranderingen in de kromming van het oog, en daarnaast melasma, de vorming van chloasma en spruw.

Overdose

Bij overschrijding van de standaarddosis van het geneesmiddel kunnen de volgende pathologische verschijnselen optreden: winderigheid, gevoelige borsten, een opgeblazen gevoel in de bekkenstreek, braken, een gevoel van sterke prikkelbaarheid of angst, evenals metrorragie of misselijkheid.

Als een van deze symptomen optreedt, moeten symptomatische maatregelen worden genomen. Vaak verdwijnen de negatieve symptomen na het verlagen van de dosering of het stoppen met het medicijn.

[ 14 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Wanneer estradiol met bepaalde medicijnen wordt gecombineerd, ontstaan de volgende bijwerkingen:

• verhoging van de activiteit van hypolipidemische stoffen;
• het verminderen van de medicinale werking van producten die mannelijke geslachtshormonen bevatten;
• vermindering van de therapeutische eigenschappen van antidiabetische geneesmiddelen;
• verzwakking van de medicinale werking van diuretica;
• afname van de medicinale activiteit van antihypertensiva;
• het verminderen van de werking van anticoagulantia.

De processen van het estradiolmetabolisme worden versneld bij een combinatie met angstremmende middelen, barbituraten, anesthetica, opioïden, sommige anti-epileptica (bijvoorbeeld fenytoïne of carbamazepine), evenals met inductoren van levermicrosomale enzymen en geneesmiddelen waarvan het werkzame bestanddeel Sint-Janskruid is.

Een verlaging van de oestradiolspiegel in het bloed treedt op in combinatie met fenylbutazon en sommige antibiotica (zoals ampicilline, rifampicine, nevirapine, enz.). Deze reactie wordt veroorzaakt door veranderingen in de darmflora.

De werking van estradiol kan worden versterkt door het gelijktijdig te gebruiken met schildkliermedicijnen en foliumzuurmedicijnen.

[ 15 ], [ 16 ]

Opslag condities

Divigel moet worden bewaard op een plaats die niet toegankelijk is voor kleine kinderen. Temperatuurwaarden - maximaal 25°C.

Houdbaarheid

Divigel is goedgekeurd voor gebruik binnen een periode van 36 maanden vanaf de productiedatum van het therapeutische product.

Beoordelingen

Divigel krijgt goede recensies van artsen. Het medicijn stabiliseert de regelmaat van de menstruatie, elimineert slaapstoornissen en andere symptomen die optreden na het begin van de menopauze, en voorkomt tegelijkertijd osteoporose en sclerose.

Artsen benadrukken ook dat het medicijn als voordeel heeft dat het niet leidt tot een verhoging van de bloeddruk, wat wel het geval is bij orale toediening van oestradiolhoudende stoffen.

Het gebruik van de gel tijdens IVF helpt om het verloop van de zwangerschap te stabiliseren en bovendien een optimale hormoonbalans in het lichaam te behouden.

Uit reacties van vrouwen die Divigel hebben gebruikt, blijkt dat het medicijn weliswaar een hoge therapeutische werkzaamheid heeft, maar dat het ook vaak leidt tot het optreden van negatieve symptomen (meestal een opgeblazen gevoel en misselijkheid).

Sommige patiënten die de gel gebruikten toen ze een zwangerschap wilden, gaven aan dat de stof de ovulatie remde. Na het stoppen met het medicijn trad de zwangerschap echter meestal vrij snel op.