Splenomegalie is bijna altijd secundair aan andere ziekten, waarvan er vele bestaan, evenals mogelijke manieren om ze te classificeren. Myeloproliferatieve en lymfoproliferatieve ziekten, stapelingsziekten (bijv. de ziekte van Gaucher) en bindweefselziekten zijn de meest voorkomende oorzaken van splenomegalie in gematigde klimaten, terwijl infectieziekten (bijv. malaria en kala-azar) de overhand hebben in de tropen.