Immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathieën, enteropathieën (IPEX)

Immunodysregulatie, polyendocrinopathie en enteropathie (X-gebonden - IPEX) is een zeldzame, ernstige aandoening. Deze werd meer dan 20 jaar geleden voor het eerst beschreven in een grote familie waar geslachtsgebonden overerving werd vastgesteld.

Pathogenese van X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie

Het is aangetoond dat IPEX zich ontwikkelt als gevolg van een verstoorde regulatie van CD4+-celfuncties in de vorm van verhoogde T-celactiviteit en cytokinehyperproductie. Het IPEX-model is de "Scurfy"-muis (sf). De ziekte bij deze muizen is X-gebonden en wordt gekenmerkt door huidafwijkingen, ontwikkelingsachterstand, progressieve bloedarmoede, trombocytopenie, leukocytose, lymfadenopathie, hypogonadisme, infecties, diarree, darmbloedingen, cachexie en vroegtijdig overlijden. Immunologisch onderzoek heeft verhoogde CD4+-celactiviteit en hyperproductie van cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y en TNF-a) aangetoond. In 2001 werd bij muizen een mutatie in het f0xp3-gen ontdekt. Dit gen codeert voor het scurfin-eiwit, dat betrokken is bij de regulatie van gentranscriptie.

Het f0xp3-gen dat verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van IPEX, bevindt zich in Xp11.23-Xq13.3, vlakbij het WASP-gen. Het wordt specifiek tot expressie gebracht door CD4+CD25+ regulerende T-cellen. Mutaties in dit gen zijn geïdentificeerd bij patiënten met IPEX.

Normaal gesproken ondergaan autoreactieve T- en B-cellen een snelle eliminatie tijdens de rijping. Naast passieve mechanismen van zelftolerantie nemen regulerende CD4+ T-cellen (T-cellen) deel aan dit proces en handhaven ze de perifere zelftolerantie door de activering en expansie van autoreactieve T-lymfocyten te onderdrukken. De meeste CD4+ T-cellen brengen constitutioneel CD25 tot expressie.

Het F0xp3-gen, dat codeert voor het scurfin-eiwit en transcriptie remt, wordt specifiek tot expressie gebracht op CD25+ CD4+ T-cellen in de thymus en periferie. CD25+ CD4+ T-cellen vormen een populatie functioneel volwassen lymfocyten die een breed scala aan 'eigen' en 'vreemde' antigenen herkennen. De afwezigheid van T-cellen in de thymus leidt tot de ontwikkeling van auto-immuunziekten. Het is aangetoond dat CD25+ CD4+ T-cellen in perifeer bloed f0xp3 tot expressie brengen en de activering en expansie van andere T-cellen kunnen onderdrukken. Activering van CD25- CD4+ T-cellen door TCR-stimulatie induceert f0xp3-expressie, en f0xp3+ CD25- CD4+ T-cellen hebben dezelfde onderdrukkende activiteit als CD25+ CD4+ T-cellen. CD25- Tr-cellen kunnen CD25+ worden na antigeenstimulatie.

Symptomen van X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie

De belangrijkste symptomen van het X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie zijn endocrinopathie, coeliakie-negatieve enteropathie, eczeem en auto-immuun hemolytische anemie. De klinische verschijnselen ontwikkelen zich meestal in de perinatale periode of de eerste levensmaanden. Er zijn geïsoleerde gevallen van "late onset" van IPEX (na het eerste levensjaar en zelfs bij volwassenen) beschreven.

De eerste symptomen van het X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie zijn doorgaans diabetes mellitus type 1 en enteropathie, gekenmerkt door secretoire diarree of ileus. Bij diabetespatiënten is het, ondanks insulinegebruik, moeilijk om euglycemie te bereiken. De oorzaak van diabetes bij IPEX is de vernietiging van eilandcellen door ontsteking, en niet hun agenesie, zoals eerder werd aangenomen. Diarree ontwikkelt zich soms vóór de start van de voeding en neemt altijd toe tijdens de voeding, wat vaak leidt tot de onmogelijkheid van enterale voeding. Het gebruik van een agliadinedieet is in de meeste gevallen niet effectief. Diarree gaat vaak gepaard met darmbloedingen.

Andere klinische symptomen van het X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie, komen vooral voor bij patiënten ouder dan drie jaar. Zoals hierboven vermeld, omvatten ze eczeem (exfoliatieve of atopische dermatitis), trombocytopenie, Coombs-positieve hemolytische anemie, auto-immuun neutropenie, lymfadenopathie en hypothyreoïdie. Bij patiënten zonder diabetes mellitus ontwikkelen zich vaak polyartritis, astma, colitis ulcerosa, membraneuze glomerulonefropathie, interstitiële nefritis, sarcoïdose en perifere polyneuropathie.

Infectieuze verschijnselen (sepsis, waaronder catheter-geassocieerde sepsis, peritonitis, pneumonie, septische artritis) vormen niet altijd een complicatie van immunosuppressieve therapie. De belangrijkste verwekkers van infecties zijn Enterococcus en Staphylococcus aureus. De oorzaken van een verhoogde vatbaarheid voor infecties kunnen immuundysregulatie en/of neutropenie zijn. De aanwezigheid van enteropathie en huidlaesies dragen bij aan de infectie.

Groeiachterstand kan al prenataal beginnen en cachexie is een veelvoorkomend kenmerk van het IPEX-syndroom. OCA kan verschillende oorzaken hebben: enteropathie, slecht gereguleerde diabetes mellitus en verhoogde cytokine-afgifte.

De meest voorkomende doodsoorzaken bij patiënten zijn bloedingen, sepsis, ongecontroleerde diarree en complicaties van diabetes. Sterfgevallen worden vaak geassocieerd met vaccinatie, virale infecties en andere exogene immuunstimulerende effecten.

Laboratoriumbevindingen van X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie

De CD4+/CD8+-ratio van perifere bloed T-lymfocyten subgroepen is normaal bij de meeste patiënten. Het aantal HLA-DR+ en CD 25+ T-cellen is verhoogd. De proliferatieve respons van lymfocyten op mitogenen is licht verminderd of normaal. Stimulatie van lymfocyten met mitogenen in vitro leidt tot verhoogde expressie van IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 en verlaagde expressie van INF-y. Bij de meeste patiënten zijn de serumimmunoglobulineconcentraties IgA, IgG en IgM normaal; slechts in geïsoleerde gevallen werden hypogammaglobulinemie, verminderde productie van specifieke antilichamen na vaccinatie en verminderde proliferatieve activiteit van T-cellen gedetecteerd. De IgE-concentratie is verhoogd. Eoinofilie wordt vaak gedetecteerd. Auto-antilichamen worden bij de meeste patiënten gevonden; dit zijn antilichamen tegen pancreaseilandcellen, insuline, glutaminezuurdecarboxylase (GAD), glad spierweefsel, rode bloedcellen, darmepitheel, gliadine, nierantigenen, schildklierhormonen en keratinocyten.

Histologisch onderzoek toont atrofie van het darmslijmvlies, infiltratie van de lamina propria en de submucosale laag door ontstekingscellen. Ontstekingsinfiltratie is aanwezig in veel organen. In de pancreas - ontstekingshaarden en een afname van het aantal of de afwezigheid van eilandcellen; in de lever - cholestase en vettige degeneratie; in de huid - infiltratie door immuuncellen en veranderingen die kenmerkend zijn voor psoriatische dysplasie; in de nieren - tubulo-interstitiële nefritis, focale tubulaire aplasie, membraanachtige glomerulopathie en granulaire immuunafzettingen in de basale membranen van de glomeruli en tubuli.

Behandeling van X-gebonden immuundysregulatiesyndroom, polyendocrinopathie en enteropathie

Chronische immunosuppressieve therapie, waaronder ciclosporine A, tacrolimus, corticosteroïden, infliximab en rituximab, heeft bij sommige patiënten een positief effect. Langdurig gebruik van tacrolimus is beperkt vanwege toxiciteit. In de meeste gevallen blijft de ziekte, ondanks behandeling, gestaag voortschrijden.

Stamceltransplantatie is slechts bij enkele patiënten uitgevoerd en de beschikbare resultaten maken het niet mogelijk om de effectiviteit ervan bij het IPEX-syndroom te beoordelen.