Aangeboren neutropenie

Neutropenie wordt gedefinieerd als een daling van het aantal circulerende neutrofielen in het perifere bloed tot onder de 1500/mcl (bij kinderen van 2 weken tot 1 jaar is de ondergrens van de norm 1000/mcl). Een daling van het aantal neutrofielen tot minder dan 1000/mcl wordt beschouwd als milde neutropenie, 500-1000/ml - matig, minder dan 500 - ernstige neutropenie (agranulocytose).

Er wordt onderscheid gemaakt tussen aangeboren en verworven neutropenie.

De belangrijkste vormen van congenitale neutropenie omvatten twee zeldzame aandoeningen die gepaard gaan met een primair defect in de neutrofielenproductie: ernstige congenitale neutropenie (SCN) en cyclische neutropenie (CN). De resultaten van moleculair genetisch onderzoek van de afgelopen tien jaar wijzen op een gemeenschappelijk genetisch defect dat aan beide aandoeningen ten grondslag ligt.

Ernstige congenitale neutropenie

Pathogenese

Ernstige congenitale neutropenie is een genetisch heterogeen syndroom met een autosomaal dominant overervingspatroon. Vertegenwoordigers van beide geslachten worden even vaak getroffen. Het meest voorkomende genetische defect bij patiënten met SCN is een mutatie in het ELA2-gen (gelokaliseerd op chromosoom 19 p13.3), dat codeert voor neutrofiel elastase ELA-2. Mutaties in dit gen worden ook gedetecteerd bij cyclische neutropenie. Bij SCN komen mutaties voor over de gehele lengte van het BLA2-gen. Moleculaire screening van het ELA2-gen bij patiënten heeft ongeveer 30 verschillende mutaties aan het licht gebracht. Neutrofiel elastase, een xerineprotease, bevindt zich in de primaire granula van neutrofielen en wordt gesynthetiseerd in het promyelocytenstadium. De exacte rol van dit enzym blijft onduidelijk, maar er wordt gesuggereerd dat promyelocyten met gemuteerd neutrofiel elastase versnelde apoptose ondergaan in het beenmerg.

Bovendien worden in zeldzame gevallen van SCN mutaties gedetecteerd in de GFII (neutrofiele elastase activerende factor) en 6-CSFR genen die coderen voor de G-CSF receptor.

Het syndroom van Kostmann is een variant van SCN die op autosomaal recessieve wijze wordt overgeërfd.

In 1956 was R. Kostmann een van de eersten die een geval van congenitale agranulocytose beschreef bij zes kinderen uit een consanguine relatie, in een Zweedse familie met een traceerbare autosomaal recessieve overerving van de ziekte. Bij alle patiënten ging neutropenie gepaard met een blokkade van myelopoëse in het promyelocytenstadium. In 1975 werd een beschrijving van nog eens 10 gevallen in Zweden gepubliceerd. Tot op heden is er slechts één overlevende vertegenwoordiger van de "familie Kostmann" bekend, waaruit na 1975 nog eens 5 kinderen werden geboren.

X-gebonden neutropenie (XLN)

Er zijn in de literatuur verschillende gevallen van X-gebonden neutropenie beschreven. Twee van deze patiënten hadden een mutatie in het WASP-gen, een gen dat is aangetast bij patiënten met het Wiskott-Aldrich-syndroom. Interessant is dat patiënten met XLN, ondanks mutaties in hetzelfde gen, geen trombocytopenie of andere kenmerken van het Wiskott-Aldrich-syndroom hebben. Aangenomen wordt dat de mutatie in XLIM leidt tot permanente activering van het WASP-eiwit. De pathogenese van neutropenie zelf is echter onbekend.

Symptomen van X-gebonden neutropenie

De eerste tekenen van ernstige congenitale neutropenie manifesteren zich in de eerste levensmaanden. In de neonatale periode kunnen episodes van ongemotiveerde koorts, lokale haarden van bacteriële infectie van de huid, het onderhuidse weefsel, langdurige genezing van de navelstrengwond en purulente omfalitis worden waargenomen. Lymfadenitis en hepatosplenomegalie worden opgemerkt. Een typische manifestatie van de ziekte is recidiverende ernstige ulceratieve stomatitis en gingivitis. Patiënten lijden aan purulente otitis, ernstige luchtweginfecties, recidiverende pneumonie, longabcessen, urineweginfecties en maag-darmkanaalinfecties. Zonder adequate therapie ontwikkelen zich ernstige septische processen, septikemie, leverabcessen en peritonitis. Typische pathogenen zijn verschillende stammen van Staphylococcus, pseudomonas, E. coli en Clostridia. Naast infectieuze manifestaties zijn groeivertraging en fysieke ontwikkeling mogelijk.

Bloedonderzoek vanaf de eerste levensmaanden toont ernstige neutronepie; in de meeste gevallen overschrijdt het aantal neutrofielen de 200/ml niet, zelfs niet bij een ernstige infectie. Monocytose, een verhoogd aantal bloedplaatjes en milde bloedarmoede worden meestal waargenomen. Het totale aantal leukocyten is vaak normaal als gevolg van monocytose. Het proteïnogram toont hypergammaglobulinemie; het complementniveau is in de meeste gevallen normaal. Antineutrofiele antilichamen worden niet gedetecteerd. Bij onderzoek naar de fagocytaire functie van neutrofielen zijn de superoxidemetabolisme-indices nagenoeg normaal; de absorptie- en verteringscapaciteit is niet aangetast. In tegenstelling tot gezonde donoren, brengen neutrofielen van patiënten CD64+ (FcyR1-receptor) tot expressie; de expressie van de CD16+ FcyIII-receptor is verminderd. De respons op IL-8 is eveneens verminderd.

Bij onderzoek van het beenmerg tegen de achtergrond van myeloïde hyperplasie, een verhoogd aantal myeloblasten, wordt een onderbreking in de rijping van promyelocyten en eosinofilie vaak aangetroffen. Cytogenetisch onderzoek toont een normaal karyotype van de beenmergcellen.

Alle patiënten met SCN lopen een hoog risico op het ontwikkelen van myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie, maar de relatie tussen deze complicaties en G-CSF-therapie blijft onduidelijk. Volgens het Franse register, dat meer dan 350 patiënten met congenitale ernstige neutropenie omvat, bedraagt de kans op transformatie naar acute myeloïde leukemie ongeveer 2% per jaar. Bij deze patiëntengroep werd geen verband waargenomen tussen maligne transformatie van de ziekte en leeftijd, geslacht, behandelingsduur of G-CSF-dosis.

Deze gegevens geven aan dat patiënten continu moeten worden gecontroleerd. Dit omvat regelmatig klinisch onderzoek, controle van laboratoriumparameters en minimaal eenmaal per jaar een myelogram.

Behandeling van X-gebonden neutropenie

Resultaten van klinische onderzoeken met glucocorticosteroïden, androgenen, lithiumpreparaten en intraveneus immunoglobuline toonden hun ineffectiviteit aan. Granulocytenkoloniestimulerende factor (G-CSF)-preparaten, die sinds eind jaren 80 worden gebruikt, hebben het beloop van de ziekte bij de meeste patiënten aanzienlijk verbeterd. De initiële dagelijkse dosis is gewoonlijk 3-5 mcg/kg, waarna een effectieve dosis en toedieningsfrequentie van het geneesmiddel worden gekozen. In sommige gevallen is een significante dosisverhoging nodig, tot 100 mcg/kg per dag of meer. Langetermijnobservaties van patiënten die G-CSF-therapie ondergaan, tonen aan dat ze geen afname van de effectiviteit van de behandeling ervaren in verband met de vorming van antilichamen of beenmergdepletie. Een van de meest voorkomende bijwerkingen is griepachtig syndroom; ongeveer 5% van de patiënten ontwikkelt een milde of matige trombocytopenie. In sommige gevallen is G-CSF-therapie echter ineffectief. Dergelijke gevallen zijn een indicatie voor beenmergtransplantatie en perifere stamceltransplantatie.

Een belangrijk onderdeel van de behandeling van een patiënt is een adequate antibacteriële therapie, die onder andere preventief wordt voorgeschreven.

Voorspelling

De ziekte heeft een ernstig verloop. Zonder adequate behandeling sterven de meeste patiënten op jonge leeftijd. Het sterftecijfer bedraagt 70%.

Cyclische neutropenie

Cyclische neutropenie is eveneens een zeldzame ziekte en wordt gekenmerkt door een significante (minder dan 200/ml) daling van het aantal neutrofielen in het perifere bloed, met een frequentie van ongeveer 3 weken. De frequentie in de bevolking bedraagt ongeveer 1-2 gevallen per 1 miljoen. Vertegenwoordigers van beide geslachten worden even vaak getroffen.

Pathogenese van cyclische neutropenie

De ziekte komt sporadisch voor of kent een autosomaal dominant overervingspatroon. Zoals hierboven vermeld, is de ziekte gebaseerd op een mutatie van het ELA2-gen. Bij sporadische gevallen van cyclische neutropenie zijn de mutaties meestal gelokaliseerd in intron 4 van het gen. Versnelde apoptose van neutrofiele precursors, meer uitgesproken bij SCN, is een veelvoorkomend kenmerk van deze ziekten.

Veel aspecten van de pathofysiologie van deze ziekten blijven onduidelijk; met name is er geen precieze verklaring voor de cycliciteit van neutropenie. Het is mogelijk dat cycliciteit wordt waargenomen bij matige versnelling van apoptose, waarbij er geen verlies is van significante aantallen precursors, zoals wordt waargenomen bij SCN. De verschillende fenotypes van de ziekten kunnen dus afhankelijk zijn van specifieke mutaties die de snelheid van apoptose van myeloïde precursors bepalen.

Het is niet helemaal duidelijk waarom transformatie naar AML alleen plaatsvindt bij ernstige congenitale neutropenie. Mogelijk is er, als reactie op het aanzienlijke verlies van myelocyten in het beenmerg van patiënten met SCN, een intensere afgifte van stamcellen, die gevoeliger zijn voor leukemische transformatie.

Symptomen van cyclische neutropenie

Vergeleken met ernstige congenitale neutropenie heeft cyclische neutropenie een gunstiger beloop. De eerste tekenen van de ziekte manifesteren zich in het eerste levensjaar. Het klinische beeld wordt gekenmerkt door terugkerende bacteriële infecties van verschillende lokalisaties met een zekere periodiciteit. De periodiciteit varieert van 14 tot 36 dagen, bij 70% van de patiënten - 21 dagen. Episoden van neutropenie duren meestal 3 tot 10 dagen, waarna het aantal neutrofielen terugkeert naar normale of subnormale waarden. Tijdens neutropenie neemt het aantal monocyten toe. Infectieuze en inflammatoire laesies van de huid, het diepe weefsel, lymfadenitis en paraproctitis komen voor bij patiënten met koorts. Ernstige ulceratieve laesies van het parodontium, afteuze stomatitis, glossitis en gingivitis ontwikkelen zich. Verschillende delen van de luchtwegen zijn ook betrokken, otitis recidiveert. Tot de etiologisch belangrijke behoren: pyogene flora, pathogenen van opportunistische infecties, schimmels. De grootste bedreiging voor het leven is anaërobe bacteriëmie veroorzaakt door Clostridium spp., wat de oorzaak is van destructieve enterocolitis en peritonitis.

Behandeling van cyclische neutropenie

De meeste gevallen van cyclische neutropenie reageren op G-CSF-therapie, toegediend in een dosis van 2-3 mcg/kg per dag, dagelijks of om de dag (bij sommige patiënten tweemaal per week). Toediening van G-CSF heeft geen invloed op de cycliciteit van de ziekte, maar kan de duur van neutraliserende episodes en de ernst van de neutropenie verminderen.

In tegenstelling tot patiënten met ernstige congenitale neutropenie werd er bij deze patiënten geen transformatie van de ziekte naar AML waargenomen.

Naast de beschreven vormen van ernstige aangeboren neutropenie, bestaan er een groot aantal aangeboren syndromen, waarvan neutropenie een van de manifestaties is.

Geselecteerde aangeboren syndromen geassocieerd met neutropenie

Syndroom	Soort erfenis	Gen	Klinisch beeld
Giler IgM-syndroom (HIGM1)	HS	Gр39	Gecombineerde immunodeficiëntie, neutropenie van wisselende ernst (cyclische vormen zijn bekend)
Genesis van reticulaire DNA		Onbekend	Gecombineerde immunodeficiëntie, neutropenie, bloedarmoede
WHIM-syndroom	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinemie, neutropenie, wratten, terugkerende bacteriële infecties
Chediak-Higashi-syndroom	AR	LYST	Neutropenie, albinisme, gigantische cytoplasmatische korrels, lymfohistiocytaire infiltratie, trombocytopagie, NK-celdisfunctie
Shwachman-Damond-syndroom (Schwachmann - Diamant)	AR		Neutropenie, aplastische anemie, skeletafwijkingen, groeiachterstand, pancreasinsufficiëntie
Barth-syndroom	HS	TAZ	Neutropenie, vaak cyclisch, cardiomyopathie, ammoniakacidurie
Cohen-syndroom dysmorfie	AR	COH1	Neutropenie, mentale retardatie,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]