Defecten in leukocytenadhesie

Adhesie tussen leukocyten en endotheel, andere leukocyten en bacteriën is noodzakelijk voor het uitvoeren van de belangrijkste fagocytaire functies: verplaatsing naar de infectiehaard, communicatie tussen cellen en het ontstaan van de ontstekingsreactie. De belangrijkste adhesiemoleculen zijn selectinen en integrinen. Defecten van de adhesiemoleculen zelf of van eiwitten die betrokken zijn bij de signaaloverdracht van de adhesiemoleculen leiden tot duidelijke defecten in de anti-infectieuze respons van fagocyten. Verschillende soortgelijke defecten zijn de afgelopen jaren beschreven, maar het eerste in deze groep beschreven defect en het meest typerende in zijn klinische manifestaties is leukocytenadhesiedefect I.

Pathogenese van leukocytenadhesiedefecten

LAD I is een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen van de gemeenschappelijke keten van de bèta-2-integrinefamilie - CD18. Het gen heet ITGB2 en bevindt zich op de lange arm van chromosoom 21. Integrinen zijn transmembraaneiwitten die aanwezig zijn op het oppervlak van alle leukocyten. Ze zijn nodig voor de sterke hechting van leukocyten (voornamelijk neutrofielen) aan het endotheel en hun daaropvolgende transendotheliale migratie naar de infectieplaats. Een defect in de bètaketen van CD18-integrinen leidt tot een gebrek aan expressie van de gehele receptor, wat resulteert in onvoldoende neutrofielenmigratie.

Symptomen van leukocytenadhesiedefecten

Tot op heden zijn er meer dan 600 gevallen van de ziekte beschreven. Infecties tasten voornamelijk de huid en slijmvliezen aan. Patiënten hebben pararectale abcessen, pyodermie, otitis, ulceratieve stomatitis, gingivitis, parodontitis, wat leidt tot tandverlies. Patiënten lijden ook aan luchtweginfecties, aseptische meningitis en sepsis. De eerste manifestatie van de ziekte is vaak laat verlies van de navelstrengstomp (meer dan 21 dagen) en omfalitis. Oppervlakkige infecties leiden vaak tot necrose, met een kenmerkend teken van de ziekte als de afwezigheid van pusvorming met uitgesproken neutrofilie in het perifere bloed. Chronische, langdurige, niet-genezende ulceratieve laesies worden vaak gevormd. De belangrijkste pathogenen zijn S. aureus en gramnegatieve bacteriën. Sommige patiënten hebben ernstige schimmelinfecties. De frequentie van virale infecties is niet verhoogd.

De klinische verschijnselen zijn aanzienlijk minder ernstig bij patiënten met enkele missense mutaties, die een lage CD18-expressie vertonen (2,5-10%). Bij deze patiënten wordt de diagnose meestal later gesteld en is er mogelijk geen sprake van levensbedreigende infecties. Echter, zelfs in milde gevallen worden leukocytose, slechte wondgenezing en ernstige parodontitis waargenomen.

Mutatiedragers hebben 50% CD18-expressie, wat klinisch niet evident is.

Diagnostiek van leukocytenadhesiedefecten

Het pathognomonische teken van de ziekte is leukocytose (15-160 x 10 ⁹ /l) met 50-90% neutrofielen. Bij functionele tests worden stoornissen in de neutrofielenmigratie (huidvenster), hechting van granulocyten aan plastic, glas, nylon, enz., en een significante afname van complementafhankelijke fagocytose vastgesteld. Andere tests voor de neutrofielenfunctie zijn meestal normaal.

Flowcytometrie van neutrofielen toont de afwezigheid of significante afname van de expressie van CD18 en de bijbehorende moleculen CD11a, CD11b en CD11c op neutrofielen en andere leukocyten. Er zijn echter verschillende gevallen beschreven van normale expressie van CD18 in combinatie met een volledige disfunctie.

Behandeling van leukocytenadhesiedefecten

HSCT is de behandeling van eerste keuze. Bovendien zijn patiënten met het LAD-syndroom, in ieder geval type I, tot op zekere hoogte ideale kandidaten voor transplantatie, aangezien adhesiemoleculen een sleutelrol spelen bij de afstoting van het transplantaat. Een defect in deze moleculen compliceert dan ook de afstoting van het transplantaat en zorgt voor de inplanting ervan. Inzicht in de essentie van LAD I leidde begin jaren negentig tot de ontwikkeling van farmacologische profylaxe van afstoting met behulp van monoklonale antilichamen (MAb's) tegen LFA1, een methode die effectief is gebleken bij patiënten met diverse indicaties voor HSCT. De introductie van anti-LFAl-MAb's leidt dus tot een kunstmatig adhesiedefect, d.w.z. "emuleert" in feite het LAD-syndroom bij de patiënt, waardoor de kans op afstoting afneemt. Deze methode is vooral succesvol bij een groep patiënten met een a priori hoog afstotingspotentieel, bijvoorbeeld bij hemofagocytaire lymfohistiocyosen. Naast HSCT is een benadering voor de behandeling van patiënten met LAD het bestrijden van infecties die een vroege en massale antibacteriële behandeling vereisen. Preventieve antibacteriële therapie vermindert de incidentie van infecties niet significant.

Bij twee patiënten was gentherapie niet succesvol.

Voorspelling

Zonder HSCT overleeft 75% van de kinderen met ernstige LAD I de leeftijd van 5 jaar niet.

[ 1 ], [ 2 ]