Histiocytose X long: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Histiocytose X van de longen (histiocytaire granulomatose van de longen, eosinofiel granuloom, pulmonale granulomatose X, histiocytose X) is een ziekte van het reticulohistiocytaire systeem met onbekende oorzaak, die wordt gekenmerkt door de proliferatie van histiocyten (X-cellen) en de vorming van histiocytaire granulomen in de longen en andere organen en weefsels.

Pulmonale Langerhanscelgranulomatose is een monoklonale proliferatie van deze cellen in het interstitium en de luchtruimten van de long. De oorzaak van X-longhistiocytose is onbekend, maar roken is van primair belang. Symptomen zijn dyspneu, hoesten, vermoeidheid en/of pleuritische pijn op de borst. De diagnose wordt gesteld op basis van de anamnese, beeldvormend onderzoek, bronchoalveolaire lavagevloeistof en biopsie. De behandeling van X-longhistiocytose omvat stoppen met roken. Glucocorticoïden worden in veel gevallen gebruikt, maar de werkzaamheid is onbekend. Longtransplantatie is effectief in combinatie met stoppen met roken. De prognose is over het algemeen goed, hoewel patiënten een verhoogd risico op maligniteit hebben.

Histiocytose X van de longen komt voor met een frequentie van 5 per 1 miljoen inwoners. Mannen en vrouwen worden er even vaak door getroffen. Bij vrouwen ontwikkelt de ziekte zich later, maar eventuele verschillen in het tijdstip waarop de ziekte zich manifesteert bij vertegenwoordigers van verschillende geslachten kunnen een weerspiegeling zijn van verschillen in houding ten opzichte van roken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Wat veroorzaakt histiocytose X in de longen?

De oorzaken van de ziekte zijn onbekend. De pathogenese is onvoldoende onderzocht. De rol van auto-immuunmechanismen bij de ontwikkeling van histiocytose X wordt niet uitgesloten. Pulmonale Langerhanscelgranulomatose is een ziekte waarbij monoklonale CD1a-positieve Langerhanscellen (een subtype van histiocyten) de bronchiolen en het alveolaire interstitium infiltreren, waar ze in combinatie met lymfocyten, plasmacellen, neutrofielen en eosinofielen worden aangetroffen. Pulmonale granulomatose X is een van de manifestaties van Langerhanscelhistiocytose, die organen geïsoleerd (meestal de longen, huid, botten, hypofyse en lymfeklieren) of gelijktijdig kan aantasten. Pulmonale granulomatose X komt in meer dan 85% van de gevallen geïsoleerd voor.

Een kenmerkend pathomorfologisch kenmerk van de ziekte is de vorming van bijzondere granulomen en de systemische aard van de orgaan- en weefselschade. Granulomen worden meestal aangetroffen in de longen en botten, maar kunnen ook gelokaliseerd zijn in de huid, weke delen, lever, nieren, het maag-darmkanaal, de milt en de lymfeklieren. De belangrijkste cellen van het granuloom zijn histiocyten die afkomstig zijn uit het beenmerg.

Er wordt onderscheid gemaakt tussen de acute vorm van histiocytose X (ziekte van Abt-Leggerer-Siwe) en de primaire chronische vorm (ziekte van Höfda-Schüller-Christian).

De acute vorm wordt gekenmerkt door een toename van het longvolume, de vorming van meerdere cysten met een diameter tot 1 cm; bij microscopisch onderzoek worden granulomen van histiocyten, eosinofielen en plasmacellen waargenomen.

Bij chronische histiocytose X zijn talrijke kleine knobbeltjes zichtbaar op het longoppervlak, pleurale afzettingen, emfyseemachtige zwellingen die lijken op cysten, en hebben de longen een honingraatstructuur wanneer ze worden doorgesneden. Microscopisch onderzoek van de longen in een vroeg stadium toont granulomen aan, bestaande uit histiocyten, plasmacellen, eosinofielen en lymfocyten. Vervolgens worden al vrij vroeg cystische formaties en emfyseemachtige, dunwandige blaren gevormd. De ontwikkeling van bindweefsel is eveneens kenmerkend.

Pathologische mechanismen kunnen bestaan uit vergroting en proliferatie van Langerhanscellen als reactie op cytokinen en groeifactoren die door alveolaire macrofagen worden vrijgegeven als reactie op sigarettenrook.

Symptomen van histiocytose X van de longen

Typische symptomen van X-longhistiocytose zijn kortademigheid, niet-productieve hoest, vermoeidheid en/of pleuritische pijn op de borst, met een plotselinge spontane pneumothorax die zich ontwikkelt bij 10-25% van de patiënten. Ongeveer 15% van de patiënten blijft asymptomatisch en wordt bij toeval ontdekt op een thoraxfoto die om een andere reden is gemaakt. Botpijn door cysten (18%), huiduitslag (13%) en polyurie door diabetes insipidus (5%) zijn de meest voorkomende extrapulmonale verschijnselen, die voorkomen bij 15% van de patiënten, maar zelden de eerste symptomen van X-longhistiocytose zijn. De symptomen van X-longhistiocytose zijn gering; de bevindingen bij lichamelijk onderzoek zijn meestal normaal.

De ziekte van Abt-Letterer-Siwe (acute histiocytose X) komt vooral voor bij kinderen jonger dan 3 jaar en kent de volgende hoofdverschijnselen:

• acuut begin van de ziekte met hoge lichaamstemperatuur, koude rillingen, ernstige hoest (meestal droog en pijnlijk), kortademigheid;
• snelle generalisatie van het pathologische proces met het optreden van klinische tekenen van schade aan botten, nieren, huid en het centrale zenuwstelsel (meningeaal syndroom, ernstige encefalopathie);
• ontwikkeling van purulente otitis is mogelijk.

De dood kan binnen enkele maanden intreden.

De primaire chronische vorm van histiocytose X (ziekte van Heth-Schüller-Christchen) komt vooral voor bij jonge mensen, meestal tussen de 15 en 35 jaar.

Patiënten klagen over symptomen van histiocytose van de X-longen zoals: kortademigheid, droge hoest, algemene zwakte. Bij sommige patiënten begint de ziekte met plotselinge acute pijn op de borst, die wordt veroorzaakt door de ontwikkeling van een spontane pneumothorax. Een absoluut asymptomatisch begin van de ziekte is mogelijk en alleen een accidenteel fluorografisch of röntgenonderzoek onthult veranderingen in de longen. Vanwege de schade aan het skelet door het granulomateuze proces kan pijn in de botten optreden, meestal worden de botten van de schedel, het bekken en de ribben aangetast. Vernietiging van de sella turcica is ook mogelijk. In dit geval is de hypothalamus-hypofysezone beschadigd, is de secretie van antidiuretisch hormoon verstoord en verschijnt het klinische beeld van diabetes insipidus - ernstige droge mond, dorst, frequent overvloedig urineren, terwijl lichte urine met een lage relatieve dichtheid (1,001-1,002 kg / l) wordt uitgescheiden.

Bij onderzoek van patiënten worden acrocyanose, verdikking van de terminale vingerkootjes in de vorm van "drumsticks" en nagels in de vorm van "horlogeglazen" vastgesteld. Deze symptomen van histiocytose van de tiende long zijn vooral uitgesproken bij een langdurig bestaan van de ziekte en ernstig ademhalingsfalen. Veel patiënten hebben xanthelasma's (gele lipidevlekken in het ooglidgebied, meestal de bovenste). Als de wervelkolom is aangetast, kan de kromming ervan worden waargenomen. Percussie van de botten van de schedel, ribben, het bekken en de wervelkolom brengt pijnlijke plekken aan het licht. Histiocytaire infiltratie van de oogkas veroorzaakt bij sommige patiënten exoftalmie. Er moet rekening mee worden gehouden dat unilaterale exoftalmie mogelijk is.

Percussie van de longen toont een normaal, helder longgeluid, met de ontwikkeling van emfyseem - een doosgeluid, met het verschijnen van pneumothorax - een trommelvliesgeluid. Auscultatie van de longen toont een verzwakking van de blaasademhaling, minder vaak - een droge piepende ademhaling, zeer zelden - crepitatie in de onderste delen. Bij de ontwikkeling van pneumothorax is de ademhaling in de projectie ervan afwezig.

Wanneer de lever betrokken is bij het pathologische proces, worden vergroting en lichte pijn waargenomen. Vergroting van de milt en lymfeklieren is mogelijk.

Nierschade uit zich in een afname van de hoeveelheid urine. Er kan acuut nierfalen ontstaan.

Diagnose van histiocytose X van de longen

Op basis van de anamnese, lichamelijk onderzoek en een thoraxfoto wordt histiocytose X van de longen vermoed. Bevestiging vindt plaats middels hoge-resolutie-CT (HRCT), bronchoscopie met biopsie en bronchoalveolaire lavage.

Thoraxfoto's tonen klassieke bilaterale symmetrische focale infiltraten in de middelste en bovenste longvelden met cystische veranderingen bij normale of toegenomen longvolumes. De onderste longen blijven vaak gespaard. Het begin van de ziekte kan vergelijkbaar zijn met dat van COPD of lymfangioleiomyomatose. HRCT-bevestiging van cysten in de middelste en bovenste longlobben (vaak bizarre) en/of focale laesies met interstitiële verdikking wordt beschouwd als pathognomonisch voor type X histiocytose. Functieonderzoek kan normaal of restrictief, obstructief of gemengd zijn, afhankelijk van het stadium van de ziekte op het moment van uitvoering van het onderzoek. Het diffusievermogen voor koolmonoxide (DLC0) is vaak verminderd, wat de inspanningstolerantie vermindert.

Bronchoscopie en biopsie worden uitgevoerd wanneer radiologische methoden en longfunctietests geen informatie opleveren. Detectie van CDIa-cellen in bronchoalveolaire lavagevloeistof, die meer dan 5% van het totale aantal cellen uitmaken, heeft een hoge specificiteit voor deze ziekte. Histologisch onderzoek van biopsiemateriaal toont proliferatie van Langerhanscellen aan met de vorming van een klein aantal eosinofielenclusters (structuren die eerder werden gedefinieerd als eosinofiel granuloom) in het centrum van cellulaire fibreuze noduli, die een stervormige configuratie kunnen hebben. Immunohistochemische kleuring is positief voor CDIa-cellen, S-100-eiwit en HLA-DR-antigenen.

[ 4 ]

Laboratoriumdiagnostiek van histiocytose X van de longen

1. Volledig bloedbeeld: bij de acute vorm van de ziekte zijn bloedarmoede, leukocytose, trombocytopenie en een verhoogde bezinkingssnelheid (ESR) kenmerkend. Bij de chronische vorm van de ziekte zijn er geen significante veranderingen, maar ervaren veel patiënten een verhoogde bezinkingssnelheid (ESR).
2. Algemeen urineonderzoek - bij de acute vorm van de ziekte, maar ook bij nierschade tijdens het chronische verloop, worden proteïnurie, cilindrurie en microhematurie vastgesteld.
3. Biochemisch bloedonderzoek: bij de acute vorm van de ziekte treedt een biochemisch ontstekingssyndroom op (verhoogde waarden van seromucoïde, siaalzuur, a1-, a2- en y-globulinen); cholesterol en koper kunnen stijgen, en in het maligne beloop van de ziekte neemt de activiteit van het angiotensineconverterend enzym toe. Leverschade gaat gepaard met een stijging van de waarden van bilirubine en alanine-aminotransferase, en bij de ontwikkeling van acuut nierfalen neemt het gehalte aan creatinine en ureum toe.
4. Immunologische studies. Er zijn meestal geen specifieke veranderingen. Verhoogde niveaus van immunoglobulinen, circulerende immuuncomplexen, verlaagde T-suppressiva en natuurlijke killerstoffen kunnen worden waargenomen.
5. Onderzoek van de bronchiale lavagevloeistof toont lymfocytose en een toename van het aantal T-suppressoren.

Instrumentele diagnostiek van histiocytose X van de longen

• Röntgenonderzoek van de longen. Meestal worden er 3 röntgenstadia van de ziekte onderscheiden.

Het eerste stadium is kenmerkend voor de vroege fase van histiocytose X. De belangrijkste manifestaties zijn de aanwezigheid van bilaterale, kleine focale verdonkering tegen de achtergrond van een toegenomen longpatroon. Kleine focale verdonkering correspondeert met de proliferatie van histiocyten en de vorming van granulomen. Er wordt geen vergroting van de intrathoracale lymfeklieren waargenomen.

In het tweede stadium ontwikkelt zich interstitiële fibrose, wat zich uit in een fijn reticulair (kleincellig) longpatroon.

Het derde stadium (definitieve fase) wordt gekenmerkt door cystische-blaarachtige formaties met een “honingraatlong”-patroon, uitgesproken fibreuze-sclerotische manifestaties.

• Transbronchiale of open longbiopsie - wordt uitgevoerd ter definitieve vaststelling van de diagnose. Biopten tonen een kenmerkend teken van de ziekte aan: een granuloom bestaande uit prolifererende histiocyten. In stadium 2 en 3 van de ziekte wordt geen biopsie uitgevoerd, omdat granulomen dan meestal niet meer kunnen worden aangetoond.
• Onderzoek van de externe ademhalingsfunctie. Verstoringen in de ventilatiefunctie worden bij 80-90% van de patiënten vastgesteld. Restrictieve respiratoire insufficiëntie is kenmerkend (verlaagde VC, verhoogd restvolume van de longen). Verstoringen in de bronchiale doorgankelijkheid worden ook vastgesteld, zoals blijkt uit een afname van de FEV1 en de Tiffno-index (FEV1/VC-ratio), een afname van het maximale volumedebiet van 25, 50 en 75% VC (MVF 25, 50, 75).
• Bloedgasanalyse. Een daling van de partiële zuurstofspanning is kenmerkend.
• Fiberoptische bronchoscopie. Er zijn geen specifieke of significante veranderingen in de bronchiën.
• Perfusiescintigrafie van de longen. Kenmerkend is een scherpe verstoring van de microcirculatie, waarbij gebieden met een sterk verminderde bloeddoorstroming worden vastgesteld.
• Computertomografie van de longen. Dunwandige cyste-bulleuze formaties van verschillende groottes worden vastgesteld. Ze bevinden zich in alle delen van de longen.
• ECG. Bij het ontstaan van longemfyseem kan een afwijking van de elektrische as van het hart naar rechts en een met de klok mee draaiende beweging van het hart om de longitudinale as (diepe S-golven in bijna alle borstafleidingen) worden waargenomen.

Diagnostische criteria voor histiocytose X van de longen

De belangrijkste diagnostische criteria voor de primaire chronische vorm van histiocytose X kunnen worden beschouwd als:

• terugkerende pneumothorax;
• restrictieve en obstructieve ventilatiestoornissen;
• de mogelijkheid van systemische schade aan organen en weefsels;
• vorming van een "honingraatlong" (radiologisch vastgesteld);
• detectie van histiocytair granuloom in longweefselbiopsieën.

[ 5 ]

Behandeling van histiocytose X van de longen

De hoeksteen van de behandeling is stoppen met roken, wat bij ongeveer een derde van de patiënten tot het verdwijnen van de symptomen leidt. Net als bij andere IBLAR's is empirisch gebruik van glucocorticoïden en cytostatica gebruikelijk, ook al is de werkzaamheid ervan onbewezen. Longtransplantatie is de behandeling van eerste keus bij gezonde patiënten met progressief respiratoir falen, maar de ziekte kan in het transplantaat terugkeren als de patiënt blijft roken.

Spontane symptoomverdwijning treedt op bij sommige patiënten met minimale manifestaties van de ziekte; de 5-jaarsoverleving bedraagt ongeveer 75%, de mediane overleving van patiënten is 12 jaar. Sommige patiënten ontwikkelen echter een langzaam progressieve ziekte, waarvoor klinisch significante prognostische factoren zijn: de duur van het roken, leeftijd, aanwezigheid van multi-orgaanbetrokkenheid, aanhoudende symptomen van long X-histiocytose die wijzen op generalisatie van het proces, meerdere cysten op de thoraxfoto, verlaagde DL, een lage FEV/FVC-ratio (< 66%), een hoge ratio van restvolume (RV) tot totale longcapaciteit (TLC) (> 33%) en de noodzaak van langdurige glucocorticoïdtherapie. De doodsoorzaak is respiratoir falen of de ontwikkeling van maligne tumoren. Roken verhoogt het risico op longkanker.