Hepatitis G

Virale hepatitis G is een virusinfectie die via parenterale weg wordt overgedragen en asymptomatisch verloopt.

ICD-10-code

Niet gecodeerd.

Epidemiologie van hepatitis G

Epidemiologische gegevens en klinische observaties tonen aan dat virale hepatitis G een infectie is met een parenteraal mechanisme van overdracht van pathogenen. Inmiddels is vastgesteld dat HGV-RNA vaak wordt aangetroffen bij personen die bloedtransfusies en parenterale interventies hebben ondergaan (aangetoond bij 20,8% van de onderzochte personen). HGV-RNA wordt zelden aangetroffen bij vrijwillige donoren (1,3%) en veel vaker bij personen die regelmatig bloed doneren (12,9%). In dit geval wordt de ziekteverwekker overgedragen via bloed of bloedproducten. Bij het testen van commercieel plasma voor de bereiding van bloedproducten, verzameld in verschillende landen, werd HGV-RNA aangetroffen in 7-40% van de plasmamonsters.

Zware vrachtwagens komen veel voor, zonder noemenswaardige leeftijds- of geslachtsverschillen: in Duitsland 2-4,7% van de bevolking, in Rusland 3,3-8, in Frankrijk 2-4,2, in Italië 1,5, in Spanje 3, in Nederland 0,1-1,5, in Japan 0,9, in Israël 5, in Zuid-Afrika 20, in de VS 1,5-2%.

Het virus wordt uitsluitend parenteraal overgedragen. De detecteerbaarheid van HGV-RNA is geassocieerd met bloedtransfusies en een rijke parenterale geschiedenis. Bij intraveneuze drugsverslaafden wordt het virus in 24% van de gevallen gedetecteerd. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan, varieert de frequentie van virusdetectie van 3,2 tot 20%. Bij vrijwillige bloeddonoren in de Verenigde Staten ligt het percentage HGV-infecties tussen 1 en 2%, wat als een zeer hoog cijfer wordt beschouwd. Zo is de detectie van HBV en HCV in de Amerikaanse bevolking aanzienlijk lager. Volgens binnenlandse onderzoekers wordt het hepatitis G-virus bij bloeddonoren gedetecteerd met een frequentie van 3,2-4%, bij hemodialysepatiënten - bij 28, bij somatische patiënten - bij 16,7, bij patiënten met HCV-infectie - bij 24,2 en bij patiënten met hemofilie - bij 28% van de gevallen.

Er zijn aanwijzingen voor het bestaan van seksuele en verticale transmissieroutes van infectie. Volgens C. Trepo et al. (1997) bedraagt de frequentie van HG-viremie in Frankrijk onder mensen die lijden aan seksueel overdraagbare aandoeningen (syfilis, hiv-infectie, chlamydia) respectievelijk 20, 19 en 12%, wat hoger blijkt te zijn dan in de bevolking als geheel. K. Stark et al. (1996) citeren gegevens waaruit blijkt dat de frequentie van detectie van HGV-RNA bij homoseksuelen en biseksuelen die geen drugs gebruiken in Duitsland 11% bedraagt, wat hoger is dan in de bevolking als geheel; tegelijkertijd was de frequentie van detectie van HGV-RNA hoger bij mensen met een groter aantal seksuele partners. Het bestaan van een verticale transmissieroute van HGV wordt momenteel onderzocht. Literatuurgegevens tonen aan dat bij kinderen van HGV-positieve moeders HGV-RNA in 33,3-56% van de gevallen wordt gedetecteerd, en dat de overdracht van het virus niet afhankelijk is van de HGV-RNA-titer in het bloedserum van de moeder. Tegelijkertijd waren kinderen geboren na een operatieve bevalling (keizersnede) HGV-RNA-negatief, en sommige van de kinderen geboren via een natuurlijke bevalling, die in de eerste dagen en weken van hun leven HGV-RNA-negatief waren, werden later HGV-RNA-positief. Bovendien werd HGV niet gedetecteerd in het navelstrengbloed. Dit alles wijst op een hogere kans op intranatale en postnatale infectie.

Er werd een onderzoek uitgevoerd naar bloedplasma en serum van patiënten met verschillende leverziekten (acute en chronische hepatitis, auto-immuun hepatitis, primaire biliaire cirrose, hepatocellulair carcinoom, enz.) uit verschillende delen van de wereld.

Bijna alle leverziekten gingen gepaard met gevallen van HG-viremie. HGV-RNA werd het vaakst aangetroffen bij patiënten met CHC (bij 18 van de 96 patiënten uit Europa); minder vaak bij patiënten met chronische hepatitis "noch A, noch B, noch C".

(bij 6 van de 48 patiënten uit Zuid-Amerika, bij 9 van de 110 uit Europa), en bij patiënten met auto-immuunhepatitis (bij 5 van de 53 patiënten uit Europa) en alcoholische hepatitis (5 van de 49 patiënten uit Europa).

Volgens Russische clinici wordt HGV-RNA met een zeer hoge frequentie (26,8% van de gevallen) aangetroffen in het bloedserum van patiënten met chronische leverziekten.

Bij patiënten met CHB werden personen met gelijktijdige HGV-viremie geïdentificeerd, maar een dergelijke combinatie kwam aanzienlijk minder vaak voor dan een gecombineerde chronische HCV-infectie en HGV-infectie.

Van groot belang na de ontdekking van НСV zijn de resultaten van testen op НСV-RNA bij risicogroepen voor parenterale infectie, en bij vrijwillige donoren.

Frequentie van HG-viremie bij patiënten met een hoog risico op parenterale infectie en bij vrijwillige donoren (Linnen J. et al., 1996)

Het contingent van degenen die werden onderzocht	Regio	Aantal ondervraagde personen	Detectiepercentage voor zware vrachtwagens
			Totaal vrachtwagen	Alleen vrachtwagens	HGV+ HBV	HGV+ HCV	HBV + HCV
Patiëntengroepen met een hoog risico op parenterale infectie
Hemofiliepatiënten	Europa	49	9	0	0	8	1
Patiënten met bloedarmoede	Europa	100	18	11	1	6	0
Drugsverslaafden	Europa	60	20	6	1	11	2
Vrijwillige donateurs
Bloeddonoren	VS	779	13	13	0	0	0
Donoren uitgesloten van donatie van vers bloed (ALT>45 VI U/ml)	VS	214	5	4	0	0	1
Donoren uitgesloten van bloeddonatie voor invriezen (ALT >45 IE/ml)	VS	495	6	4	0	1	1

Zoals uit de gepresenteerde gegevens blijkt, wordt HG-viremie ongeveer even vaak aangetroffen bij hemofiliepatiënten (9 van de 49) als bij patiënten met bloedarmoede (18 van de 100) die meerdere bloedtransfusies krijgen.

Onder drugsverslaafden heeft een op de drie een HGV-infectie. Bovendien is er in alle risicogroepen een aanzienlijk aantal patiënten met een gemengde infectie veroorzaakt door twee, en soms zelfs drie, hepatotrope virussen. De meest voorkomende combinatie is een HCV- en HGV-infectie.

De resultaten van de screening van donorbloed zijn interessant. Vrijwillige donoren konden in twee categorieën worden verdeeld. De eerste categorie omvatte donoren die als gezond werden beschouwd en van wie het bloed voor transfusies werd gebruikt. De tweede categorie omvatte overige donoren met een verhoogde ALT-activiteit in het serum (meer dan 45 U/l) en daarom werden uitgesloten van bloeddonatie.

Uit de testresultaten bleek dat van de 779 donoren uit de eerste categorie, 13 (1,7%) een positief bloedserum hadden voor HGV RNA.

Tegelijkertijd werden onder donoren van de tweede categorie (709 personen) met ongeveer dezelfde frequentie - 1,5% van de gevallen (11 personen) - sera met de aanwezigheid van HGV-RNA gedetecteerd.

Bijgevolg was onder donoren met zowel normale als verhoogde transaminase-activiteit in het bloedserum het percentage mensen met HG-viremie, die in staat waren het hepatitis G-virus via een bloedtransfusie op de ontvanger over te dragen, gelijk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Oorzaken van hepatitis G

Het hepatitis G-virus (HGV GBV-C) behoort tot de familie van de flavivirussen. Het werd in 1995 ontdekt in het bloed van een chirurg met acute virale hepatitis van onbekende oorzaak. Het genoom bestaat uit enkelstrengs RNA: structurele genen bevinden zich aan het ene uiteinde (regio 5) en niet-structurele genen aan het andere uiteinde (regio 3). De lengte van HGV-RNA varieert van 9103 tot 9392 nucleotiden. In tegenstelling tot HCV-RNA mist HGV een hypervariabel gebied dat verantwoordelijk is voor de diversiteit aan genotypes. Er kunnen drie genotypes en verschillende subtypes van het virus bestaan.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pathogenese van hepatitis G

Pathobiologische kenmerken van HGV-persistentie bij mensen zijn nog niet onderzocht, wat te wijten is aan de recente identificatie, de lage incidentie van virale hepatitis G en frequente co-infectie met virale hepatitis B, virale hepatitis C en virale hepatitis D. De plaats van virale replicatie in het lichaam is nog niet vastgesteld, hoewel HGV-RNA is gedetecteerd in perifere bloedlymfocyten, ook in afwezigheid ervan op dit moment in het serum. In de afgelopen jaren is aangetoond dat bij patiënten met een hiv-infectie het verdwijnen van HGV tijdens interferontherapie voor chronische hepatitis C leidt tot een afname van de levensverwachting en een vroegere dood in het aidsstadium. Een analyse van de mortaliteit van hiv-geïnfecteerde patiënten in dit stadium van de ziekte toonde betrouwbaar een hogere mortaliteit aan onder patiënten die het HGV-virus niet hadden en, met name, onder degenen die dit virus verloren tijdens de observatieperiode. Er wordt aangenomen dat het G-virus de toegang van de hiv-pathogeen tot de cel blokkeert. Het veronderstelde substraat (CCR5-eiwit) en het mechanisme van blokkering zijn niet vastgesteld.

Een belangrijk aspect van het probleem is het bewijs dat HGV acute hepatitis kan veroorzaken en chronische hepatitis kan induceren. Gezien de aanwezigheid van dit middel bij patiënten met acute en chronische leverschade met seronegativiteit voor andere hepatitisvirussen, kan worden aangenomen dat het hepatitis G-virus een dergelijk vermogen heeft. Er is echter nog geen duidelijk bewijs en de beschikbare indirecte gegevens spreken elkaar tegen.

Het is bekend dat het virus, wanneer het parenteraal het lichaam binnendringt, in het bloed circuleert. HGV-RNA begint 1 week na transfusie van geïnfecteerde bloedcomponenten in het bloedserum te worden gedetecteerd. De duur van de viremie komt overeen met de maximale observatieperiode van 16 jaar. Onderzoeken van patiënten met een aanhoudende HGV-infectie gedurende meer dan 9 jaar hebben aangetoond dat er zowel hoge (tot 107/ppm) als lage (tot 102/ml) RNA-titers worden waargenomen, terwijl de titers gedurende de onderzoeksperiode constant kunnen blijven of sterk kunnen fluctueren (tot zes ordegroottes), evenals de periodieke verdwijning van HGV-RNA in serummonsters.

HGV-RNA werd aangetroffen in leverweefsel (Kobayashi M. et al., 1998). Het bleek echter dat niet in elk geval van bevestigde HG-viremie HGV-RNA in de lever werd aangetroffen. Er is echter zeer weinig informatie in de literatuur over dit uiterst belangrijke onderwerp. In-vitrostudies hebben aangetoond dat het virus wordt geënt op hepatocyten- en hepatoomcelculturen en zich niet vermenigvuldigt op lymfoomcelculturen. Experimentele infectie van primaten met HGV veroorzaakt geen leverschade bij chimpansees, terwijl intralobulaire necrotische-inflammatoire veranderingen en ontstekingsinfiltratie van de aangetaste kanalen werden aangetroffen bij penseelaapjes.

Uit het HG-virus, gekweekt op CHO-cellen, werd het E2-eiwit geïsoleerd en gedeeltelijk gezuiverd. Op basis hiervan werd een ELISA-test ontwikkeld voor de detectie van antilichamen tegen HGV-anti-E2 in het bloedserum. Studies hebben aangetoond dat anti-E2 in het bloedserum van patiënten verschijnt nadat HGV-RNA uit hun bloedserum is verdwenen en hepatitis van deze oorzaak is hersteld.

Antilichamen tegen het hepatitis G-virus zijn antilichamen tegen het oppervlakteglycoproteïne E2 van HGV-klasse IgG en worden momenteel aangeduid als anti-E2 HGV. Ze kunnen relatief kort in het bloed worden gedetecteerd, gelijktijdig met HCV-RNA, maar daarna verdwijnt RNA HGV en worden alleen anti-E2 HGV in het bloedserum aangetroffen. Daarom dient anti-E2 HGV als een marker voor het herstel van het hepatitis G-virus.

Symptomen van hepatitis G

Tot op heden zijn er gevallen van acute virale hepatitis C beschreven. De ziekte treedt zowel op met verhoogde aminotransferaseactiviteit en daaropvolgende detectie van HGV-RNA in het bloedserum van patiënten, als in een asymptomatische vorm. Waarschijnlijk kan deze pathologie ook optreden in de vorm van fulminante hepatitis, aangezien ongeveer de helft van de gevallen van deze nosologie niet kan worden toegeschreven aan virale hepatitis A of virale hepatitis E. De rol van het hepatitis G-virus bij de ontwikkeling van de fulminante vorm van infectie is echter controversieel en niet nauwkeurig vastgesteld.

Acute hepatitis G kan chronisch worden. De frequentie van detectie van HGV-RNA bij patiënten met cryptogene chronische virale hepatitis is 2-9%. In West-Afrika liggen deze cijfers zelfs nog hoger. Opgemerkt dient te worden dat deze ziekteverwekker het vaakst gecoïnfecteerd is met de virussen B, C en D, vooral bij risicopatiënten (parenterale, seksuele overdracht). De aanwezigheid ervan bij patiënten met andere chronische hepatitis heeft geen invloed op de symptomen en de ernst van het beloop, de uitkomst van de ziekte, inclusief de resultaten van antivirale therapie.

Ondanks bovenstaande gegevens wordt de rol van HGV bij de ontwikkeling van klinisch significante en uitgesproken vormen van hepatitis nog steeds betwist en in twijfel getrokken. Normale ALT-activiteit en de afwezigheid van andere tekenen van hepatitis bij mensen die met het virus besmet zijn, bewijzen dit eens te meer. De hoge frequentie van HGV-detectie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom hangt kennelijk samen met de frequentie van HCV-co-infectie.

Rekening houdend met de resultaten van epidemiologische studies, hoewel nog steeds beperkt, kan worden gesteld dat de detectie van HGV-infectie gepaard gaat met een breed scala aan leverletsels: van acute cyclische hepatitis en chronische vormen tot asymptomatisch dragerschap.

Uit onderzoek van H. Alter et al. (1997) is gebleken dat ongeveer 15% van de met HGV geïnfecteerde bloedontvangers geen klinische en biochemische tekenen van hepatitis vertonen.

Volgens dezelfde onderzoekers was in een aantal vastgestelde gevallen van hepatitis, waarbij alleen HGV in het bloedserum werd aangetroffen en andere bekende hepatotrope virussen niet werden gedetecteerd, de toename van de ALT-activiteit onbeduidend en was er praktisch geen relatie tussen het niveau van detecteerbaar HGV-RNA en de ALT-waarden.

Andere onderzoeken (Kobavashi M, et al., 1998, Kleitmian S., 2002) laten echter een duidelijk verband zien tussen de detectie van HGV-RNA en de klinische en biochemische manifestaties van acute hepatitis.

In de literatuur worden geïsoleerde beschrijvingen gegeven van gevallen van acute hepatitis G. Zo wordt in de publicatie van J. Lumen et al. (1996) een grafisch voorbeeld gegeven van de ontwikkeling van hepatitis G na een transfusie bij een patiënt die een operatie met een bloedtransfusie onderging.

Vier weken na de operatie vertoonde de patiënt een toename van de ALT-activiteit, met een piek van 170 U/ml (normaal 45 U/ml) 12 weken na de operatie. Na 1 maand was de transaminaseactiviteit weer normaal en bleef deze gedurende de volgende 17 maanden van observatie en daarna gelijk. Resultaten van serologisch onderzoek naar hepatitis A en B-virussen.

C waren negatief, terwijl op het moment van de toename van de ALT-activiteit en vervolgens tegen de achtergrond van de normalisatie ervan, HGV-RNA werd gedetecteerd in het bloedserum van de patiënt met behulp van de PCR-methode. Negatieve resultaten voor HGV werden geregistreerd met aanhoudend normale ALT-activiteitsindicatoren tussen de 62e en 84e week van observatie (11 maanden na de afname van de ALT-activiteit).

Uit een retrospectief onderzoek van donorserum dat aan deze patiënt werd getransfundeerd, bleek dat er HGV-RNA aanwezig was.

Bij screening van bloedsera van 38 patiënten met sporadische non-A, non-E hepatitis uit 4 Amerikaanse staten (gedurende de periode 1985-1993) werd HGV-RNA gedetecteerd bij 5 patiënten (13%) en bij 19 patiënten (18%) met acute hepatitis C bij 107 patiënten. Vergelijking van het klinische beeld van hepatitis G als mono-infectie met het beeld van co-infectie veroorzaakt door hepatitis C- en G-virussen liet geen verschillen zien (Alter M. en et al., 1997). Ook andere studies hebben aangetoond dat een infectie met HG-virus geen significant effect heeft op het beloop van virale hepatitis A, B en C in combinatie.

Tegelijkertijd wordt het hepatitis G-virus significant vaker aangetroffen in het bloed van patiënten met hepatitis B of C (acuut en chronisch). Zo was 1 op de 39 (2,6%) patiënten met acute hepatitis B, 4 op de 80 (5%) patiënten met chronische hepatitis B, 5 op de 57 (18,8%) patiënten met chronische hepatitis C en 1 op de 6 kinderen met chronische hepatitis B+-C positief voor HGV.

Diagnose van hepatitis G

Acute of chronische virale hepatitis C wordt gediagnosticeerd nadat andere etiologische oorzaken van hepatitis zijn uitgesloten. HGV wordt momenteel gedetecteerd door middel van reverse transcriptie-PCR-amplificatie. Twee bedrijven, Boehring Mannheim GmbH en ABBOTT, produceren testsystemen voor de detectie van HGV-RNA, maar deze worden alleen aanbevolen voor wetenschappelijk onderzoek. Veel laboratoria, waaronder die in Rusland, gebruiken hun eigen systemen. Ze kunnen discrepanties detecteren in de resultaten van bloedserumtests op HGV-RNA. Er is een enzymimmunoassay ontwikkeld die de aanwezigheid van anti-HGV-klasse IgG tegen het E2-eiwit in serum kan detecteren, wat mogelijk het belangrijkste doelwit is voor de humorale respons. Pogingen om een testsysteem te creëren voor de detectie van anti-E2-klasse IgM zijn tot nu toe niet succesvol geweest. Studies hebben aangetoond dat anti-E2 wordt gedetecteerd als HGV-RNA afwezig is in het bloedserum. Een lage frequentie van anti-E2-detectie is vastgesteld bij bloeddonoren (3-8%), veel hoger bij plasmadonoren (34%). en de hoogste frequentie wordt waargenomen bij drugsverslaafden (85,2%). De verstrekte gegevens wijzen op een hoge frequentie van spontaan herstel van deze infectie.

Specifieke diagnostiek van een HG-virusinfectie is gebaseerd op de detectie van HGV-RNA in bloedserum met behulp van PCR. De primers die voor PCR worden gebruikt, zijn specifiek voor de 5NCR-, NS3- en nNS5a-regio's van het virale genoom, aangezien deze het meest conservatief zijn. Primers voor PCR op HGV worden geproduceerd door Abbott (VS) en Boerhmger Mannheim (Duitsland). Amplisens (Center for Epidemiology) en een aantal andere bedrijven produceren primers voor PCR op HGV.

Een andere methode om een HGV-infectie te diagnosticeren is een test om antilichamen tegen het oppervlakteglycoproteïne E2 van HGV te detecteren. Op basis van ELISA zijn er testsystemen ontwikkeld om anti-E2 HGV te detecteren, bijvoorbeeld het testsysteem van Abbott (VS).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Differentiële diagnostiek

Omdat er geen overtuigende gegevens zijn over de mogelijke rol van HGV bij de ontwikkeling van klinisch significante vormen van hepatitis bij mensen, blijven vragen over de differentiële diagnose onbeantwoord en is de diagnostische waarde van het detecteren van HGV-RNA nog steeds onduidelijk.

[ 23 ], [ 24 ]

Behandeling van hepatitis G

Wanneer de acute fase van virale hepatitis C wordt vastgesteld, dienen dezelfde behandelingsmaatregelen te worden genomen als bij acute HBV- en HCV-infecties. Bij patiënten met chronische hepatitis B en chronische hepatitis C, die gelijktijdig met HGV waren geïnfecteerd, werd tijdens interferontherapie gevoeligheid van de ziekteverwekker voor dit geneesmiddel en voor ribavirine vastgesteld. Aan het einde van de behandeling werd bij 17-20% van de met interferon behandelde patiënten geen HGV-RNA in het bloed gedetecteerd. Een positieve respons werd geassocieerd met een lage RNA-concentratie in het bloedserum vóór aanvang van de therapie. Ondanks de verkregen gegevens is er nog geen behandelregime voor chronische virale hepatitis C ontwikkeld.