Diagnose van ectopisch ACTH-productie syndroom

De aanwezigheid van het ectopisch ACTH-productiesyndroom kan worden vermoed door een snelle toename van spierzwakte en een merkwaardige hyperpigmentatie bij patiënten. Het syndroom ontwikkelt zich meestal tussen de 50 en 60 jaar, even vaak bij mannen als bij vrouwen, terwijl de ziekte van Itsenko-Cushing zich tussen de 20 en 40 jaar manifesteert, en bij vrouwen drie keer zo vaak als bij mannen. In de meeste gevallen worden vrouwen ziek na de bevalling. Het ectopisch ACTH-productiesyndroom, veroorzaakt door botcelcarcinoom, komt daarentegen vaker voor bij jonge mannelijke rokers. Het ectopisch ACTH-syndroom wordt zelden waargenomen bij kinderen en ouderen.

Een zeldzaam geval van ectopisch adrenocorticotroop hormoonproductiesyndroom, veroorzaakt door nefroblastoom, werd beschreven bij een 5-jarig Japans meisje. Binnen 2 maanden ontwikkelde het kind Cushingoïde obesitas, een rond gezicht, een donkere huidskleur en een leeftijdsadequate seksuele ontwikkeling. De bloeddruk steeg tot 190/130 mm Hg en het plasmakaliumgehalte was 3,9 mmol/l. Een significante stijging van 17-OCS en 17-CS werd in de dagelijkse urine aangetroffen. Intraveneuze pyelografie toonde een abnormale configuratie van de linkernier en selectieve nierarteriografie toonde een verminderde bloedcirculatie in het onderste deel. De tumor, nefroblastoom, werd operatief verwijderd en er werden geen metastasen gevonden. De tumor produceerde "grote" ACTH, bèta-lipotropine, bèta-endorfine en een corticotropine-achtige activiteit. Na verwijdering van de niertumor namen de symptomen van hypercorticisme af en normaliseerde de bijnierfunctie.

De diagnose van ectopisch ACTH-productiesyndroom bestaat uit klinische manifestaties van de ziekte, bepaling van de functie van het hypothalamus-bijniersysteem en lokale diagnostiek van de ectopische tumor.

De klinische kenmerken van hypercorticisme, typisch voor een ectopische tumor, zijn de afwezigheid van obesitas, uitgesproken spierzwakte, hyperpigmentatie van de huid, zwelling van het gezicht en de ledematen, en symptomen van kankervergiftiging. In geval van de ontwikkeling van een ectopisch ACTH-productiesyndroom met typische manifestaties van hypercorticisme, ontwikkelt de ziekte zich over meerdere maanden en is ernstig. Bij sommige patiënten kan de ziekte zich langzaam ontwikkelen, zoals in het geval van een hypofyse-gerelateerde aandoening. Deze varianten van het klinische beloop van het ectopisch ACTH-secretiesyndroom hangen samen met het type secretie van de neoplasmata, aangezien ectopische tumoren vormen van ACTH kunnen afscheiden met een hogere of lagere activiteit dan ACTH.

De bijnierfunctie bij het ectopisch adrenocorticotroop hormoonsecretiesyndroom wordt gekenmerkt door een significante toename van de hoeveelheid 17-OCS en 17-KS in de urine, zeer hoge plasmacortisolspiegels en een verhoogde cortisol- en corticosteronsecretie in vergelijking met andere vormen van hypercorticisme. Bij de ziekte van Itsenko-Cushing schommelt de cortisolsecretie rond de 100 mg/dag, terwijl deze bij ectopische tumoren 200-300 mg/dag bedraagt.

Het ACTH-gehalte in plasma is een belangrijke indicator voor de diagnose van ectopisch syndroom. De concentratie ervan stijgt gewoonlijk van 100 tot 1000 pg/ml en hoger. Bijna een derde van de patiënten met ectopisch ACTH-secretiesyndroom kan dezelfde stijging van de concentratie van dit hormoon hebben als bij de ziekte van Itsenko-Cushing.

Diagnostisch gezien zijn bij het syndroom van ectopische ACTH-productie de toename van het corticotropinegehalte boven 200 pg/ml en de resultaten van selectieve bepaling van het gehalte adrenocorticotroop hormoon in verschillende venen van belang. Een belangrijke rol bij de diagnose van het syndroom van ectopische ACTH-productie speelt de verhouding tussen de ACTH-concentratie verkregen door katheterisatie van de sinus temporalis inferior en de gelijktijdig bepaalde hormoonspiegel in de perifere vene. Deze indicator ligt bij ectopische tumoren op 1,5 en lager, terwijl deze bij de ziekte van Itsenko-Cushing fluctueert van 2,2 tot 16,7. De auteurs zijn van mening dat het gebruik van de ACTH-indicator verkregen in de sinus temporalis inferior betrouwbaarder is dan in de vena jugularis.

Voor de topische diagnose van ectopische tumoren wordt retrograde katheterisatie van de vena cava inferior en vena cava superior gebruikt en wordt bloed afzonderlijk afgenomen uit de rechter- en linkerbijnier. Onderzoek naar het ACTH-gehalte in deze monsters maakt het mogelijk een ectopische tumor op te sporen.

Ectopisch ACTH-syndroom, veroorzaakt door een tumor van het bijniermerg, werd vastgesteld door het ACTH-gehalte te bepalen in veneus bloed verkregen door retrograde katheterisatie van de vena cava inferior. Er werd aangetoond dat de tumor ACTH en MSH afscheidt. Het ACTH-gehalte in de ader die uit de rechter bijnier stroomt, was hoger dan dat van de linker. De diagnose werd gesteld: tumor van de rechter bijnier. Histologisch onderzoek toonde een paraganglioom aan dat uitgaat van het bijniermerg en hyperplasie van de bijnierschors. Lokalisatie van het ectopisch ACTH-secretiesyndroom in het mediastinum, de schildklier, de pancreas en andere organen is mogelijk door ACTH te bepalen in het bloed verkregen door drainage van het veneuze systeem van de longen en de milt. Bij ectopische tumoren die gepaard gaan met hypercorticisme, is er doorgaans geen reactie van het hypofyse-bijnierstelsel op toediening van dexamethason, metopiron en lysine vasopressine. Dit komt doordat de tumor autonoom ACTH afscheidt, wat op zijn beurt de hormoonafgifte door de bijnierschors stimuleert en hyperplasie veroorzaakt. Hypercortisolemie onderdrukt de hypofysaire ACTH-afgifte. Daarom wordt na toediening van exogene corticosteroïden (dexamethason) en ACTH-stimulatoren (metopiron en lysinevasopressine) de secretie van adrenocorticotroop hormoon bij de meeste patiënten met het syndroom van ectopische ACTH-productie niet geactiveerd of geremd. Er zijn echter een aantal gevallen gemeld waarbij het bij patiënten met een ectopische tumor mogelijk was om de ACTH-spiegel in het bloed en 17-OCS in de urine te verlagen met intraveneuze en orale toediening van grote doses dexamethason. Sommige patiënten reageren op de toediening van metopiron. Een positieve reactie op dexamethason en metopiron wordt opgemerkt wanneer de ectopische tumor corticoliberine afscheidt. Dit wordt verklaard door twee redenen: het behoud van de hypothalamus-hypofyserelatie en het vermogen van de primaire tumorcellen om te reageren op metopiron, d.w.z. op een verlaging van de cortisolspiegel in het plasma.

Bij een patiënt met colonkanker werd corticoliberineproductie gedetecteerd, wat op zijn beurt de hypofysecorticotrofen stimuleerde, wat leidde tot het behoud van het vermogen van de hypofyse om te reageren op een daling van de cortisolspiegel veroorzaakt door de toediening van metopiron. De auteurs suggereren ook een tweede verklaring voor de positieve reactie van de patiënt op dit medicijn. Corticotropine-releasing factor (CFA), geproduceerd door een ectopische tumor, stimuleert de ACTH-secretie in de tumor, wat bijnierhyperplasie veroorzaakt. Hypercortisolemie onderdrukt de hypothalamus-hypofysefunctie volledig. Daarom vindt een toename van ACTH als reactie op metopiron niet plaats op het niveau van de hypofyse, maar in de tumor (in dit geval bij colonkanker). Een hypothetisch schema van mogelijke fysiologische relaties in ectopische tumoren tussen het hypothalamus-hypofyse-bijniersysteem en de tumor die CRH-ACTH produceert, wordt gepresenteerd. Onder deze omstandigheden stimuleren tumorhormonen gelijktijdig de functie van de hypofyse en de bijnieren in het lichaam van de patiënt. Hun functie wordt dus beïnvloed door dubbele stimulatie – hypofyse- en tumor-ACTH. Het principe van "feedback" tussen de tumor en de bijnieren is niet uitgesloten. De moeilijkheid bij het diagnosticeren van het syndroom van ectopische ACTH-productie is ook te wijten aan het feit dat sommige tumoren worden gekenmerkt door periodieke secretie van corticotropine en corticosteroïden. Het mechanisme van dit fenomeen is nog niet volledig onderzocht, maar het wordt geassocieerd met een onregelmatige tumorontwikkeling of met bloedingen bij ectopische tumoren. Er zijn verschillende gevallen bekend van periodieke secretie van hormonen door carcinoïde cellen in de longen, thymus en feochromocytoom.

Het is mogelijk dat de secretiecyclische activiteit die wordt waargenomen bij tumoren met ectopische ACTH-productie de resultaten van tests met dexamethason en metopiron beïnvloedt. De interpretatie van de verkregen gegevens is daarom soms lastig, bijvoorbeeld in het geval van een paradoxale verhoging van corticosteroïden bij het voorschrijven van dexamethason.

Topische diagnostiek van ectopische tumoren is complex. Naast selectieve bepaling van ACTH worden hiervoor diverse röntgenonderzoeksmethoden en computertomografie gebruikt. Het onderzoek dient te beginnen met onderzoek van de borstkas, aangezien dit het gebied is waar ectopische tumoren het vaakst voorkomen. Tomografisch onderzoek van de longen wordt gebruikt om de belangrijkste groep tumoren in de borstkas (longen en bronchiën) te bepalen. Foci van oat cell carcinoma in dit orgaan zijn vaak zeer klein, slecht en laat gediagnosticeerd, vaak na verwijdering van de bijnieren, 3-4 jaar na het begin van het syndroom. Mediastinale tumoren (thymomen, chemodectomen) zijn meestal zichtbaar op laterale röntgenfoto's of worden gedetecteerd met computertomografie. Schildkliertumoren worden gedetecteerd door middel van scanning met ¹³¹ 1 of technetium als "koude" gebieden. Bij de helft van de tumoren die in de borstkas voorkomen, wordt longkanker van de longen vastgesteld. De tweede meest voorkomende tumor is die van de thymus en daarna de bronchiale carcinoïden.

Diagnose en behandeling van patiënten met ectopisch ACTH-syndroom, veroorzaakt door een pancreastumor, zijn moeilijk. De tumor wordt vaak toevallig ontdekt. De symptomen van de ziekte hebben een aantal kenmerken. Zo ontwikkelde een patiënt met het Itsenko-Cushing-syndroom en pancreascarcinoïd met meerdere metastasen gedurende enkele maanden duidelijke symptomen van hypercorticisme, waarvan één manifestatie hypokaliëmische alkalose, hyperpigmentatie van de huid en progressieve spierzwakte was. Een sterke daling van het kaliumgehalte in het bloedserum kan worden verklaard door de hoge cortisolsecretie (10 keer hoger dan bij gezonde mensen) en corticosteron (4 keer hoger dan normaal).

Differentiële diagnostiek van het ectopisch ACTH-productiesyndroom. De klinische manifestaties van hypercorticisme zijn vergelijkbaar bij verschillende etiologieën van de ziekte: de ziekte van Itsenko-Cushing, bijniertumor, glucosteroom en ectopisch ACTH-productiesyndroom. Na 45 jaar kan een andere bron van hypercorticisme worden vermoed, en niet de ziekte van Itsenko-Cushing. Intense pigmentatie en uitgesproken hypokaliëmie komen bijna altijd overeen met het syndroom van ectopische ACTH-productie, hoewel hyperpigmentatie bij 10% van de patiënten ook wordt gevonden bij de ziekte van Itsenko-Cushing. Bij patiënten met een bijnierschorstumor komt het nooit voor. Ernstige hypokaliëmie kan zowel bij de ziekte van Itsenko-Cushing als bij glucosteromen bij ernstig zieke patiënten worden gevonden.

Differentiële diagnostische criteria voor hypercorticisme

Indicatoren	Ziekte van Itsenko-Cushing	Corticosteroom	Ectopisch ACTH-productiesyndroom
Klinische manifestaties van hypercorticisme	Uitgedrukt	Uitgedrukt	Kan niet volledig tot uitdrukking komen
Leeftijd van patiënten	20-40 jaar	20-50 jaar	40-70 jaar
Melasma	Zwak uitgedrukt, zeldzaam	Afwezig	Intensief
Plasma kalium	Normaal of laag	Normaal of laag	Aanzienlijk verminderd
ACTH in plasma	Tot 200 pg/ml	Niet gedefinieerd	100-1000 pg/ml
Plasmacortisol	2-3 keer verhoogd	2-3 keer verhoogd	3-5 keer verhoogd
17-OCS in de urine	2-3 keer verhoogd	2-3 keer verhoogd	3-5 keer verhoogd
Reactie op dexamethason	Positief of negatief	Negatief	Positief of negatief
Reactie op metopyron	Positief of negatief	Negatief	Positief of negatief

Een nauwkeuriger diagnostisch criterium is de bepaling van ACTH in plasma. Bij de ziekte van Itsenko-Cushing is de hormoonspiegel vaak verhoogd in de middag en 's nachts en stijgt deze in de regel niet boven de 200 pg/ml. Bij patiënten met bijnierschorstumoren wordt ACTH niet gedetecteerd of blijft het binnen de normale waarden. Bij het syndroom van ectopische ACTH-productie liggen de adrenocorticotrope hormoonspiegels bij de meeste patiënten boven de 200 pg/ml. Bij de ziekte van Itsenko-Cushing wordt een significante stijging van ACTH gedetecteerd in de vena jugularis en de sinus temporalis, terwijl bij ectopische tumoren de detectie van een hoge ACTH-concentratie in de vena afhangt van de locatie van de tumor.

Het gehalte aan cortisol in plasma en urine en 17-OCS in urine is eveneens verhoogd bij de ziekte van Itsenko-Cushing en glucosteromen, en significant verhoogd bij patiënten met ectopisch ACTH-productiesyndroom. Tests met dexamethason en metopiron zijn van groot belang voor de differentiële diagnose.

Bij de meeste patiënten met de ziekte van Itsenko-Cushing daalt het 17-OCS-gehalte in de dagelijkse urine met meer dan 50% wanneer 2 mg dexamethason viermaal daags gedurende twee dagen wordt voorgeschreven. Bij 10% van de patiënten wordt een dergelijke reactie echter niet waargenomen. Bij glucosteromen is er geen daling van het 17-OCS-gehalte na toediening van dexamethason. Bij patiënten met het syndroom van ectopische ACTH-productie is de reactie op dexamethason, net als bij tumoren van de bijnierschors, negatief, maar bij sommigen kan deze positief zijn. De reactie op metopiron is bij de meeste patiënten met de ziekte van Itsenko-Cushing positief, maar bij 13% van de patiënten kan deze negatief zijn. Bij glucosteromen is de reactie altijd negatief, bij ectopische tumoren is deze in de regel negatief, maar bij sommige patiënten kan deze positief zijn.

De oorzaak van hypercorticisme is niet in alle gevallen gemakkelijk te vinden. Het is bijvoorbeeld erg moeilijk om onderscheid te maken tussen hypofysecarcinoom en ectopisch ACTH-syndroom. JD Fachinie et al. observeerden een patiënt met een maligne hypofysetumor, maar met klinische en laboratoriumgegevens zoals bij ectopisch ACTH-syndroom. Bij een man van middelbare leeftijd werd, tegen de achtergrond van gewichtsverlies, verhoogde bloeddruk, gegeneraliseerd melasma, hypokaliëmische alkalose, hyperglykemie, een significante toename van vrij cortisol in de urine en ACTH in het plasma gevonden. De concentratie cortisol in het plasma en 17-OCS in de urine nam paradoxaal genoeg toe met de introductie van dexamethason en veranderde normaal bij het voorschrijven van metopiron. Het ACTH-gehalte in de vena jugularis en de vena perifera was hetzelfde. Pneumo-encefalografie en carotisangiografie toonden een tumor van de sella turcica met suprasellaire groei. Histologisch onderzoek van de verwijderde tumor toonde een gedegranuleerd basofiel adenoom van de hypofyse met een cytologisch beeld van carcinoom. In dit geval werd de ziekte van Itsenko-Cushing dus veroorzaakt door een kwaadaardige hypofysetumor.

De symptomen waren dezelfde als bij het syndroom van ectopische ACTH-productie. De pneumo-encefalografiegegevens maakten het mogelijk de juiste diagnose te stellen.

Het is niet minder moeilijk om glucosteroom te onderscheiden van het syndroom van ectopische ACTH-productie. DE Schteingart et al. beschreven een 41-jarige patiënt met klinische kenmerken van het Itsenko-Cushingsyndroom. De oorzaak van hypercortisolemie was een tumor van het bijniermerg die ACTH afscheidde. Detectie van hyperplastische bijnieren en bepaling van het ACTH-gehalte in de aderen die uit de bijnieren stromen, maakten het mogelijk de tumor van het bijniermerg te bepalen.

Differentiële diagnose tussen de ziekte van Itsenko-Cushing, glucosteroom en ectopische tumoren is soms extreem moeilijk. Bij sommige patiënten kan deze diagnose jaren na adrenalectomie worden gesteld. Voor alle vormen van hypercorticisme is een zo vroeg mogelijke diagnose noodzakelijk, aangezien hypercortisolemie een grote bedreiging voor het lichaam vormt. Een ectopische tumor wordt gekenmerkt door een maligne beloop en metastasering. Een late diagnose van ectopisch ACTH-syndroom beperkt de behandeling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]