Alle iLive-inhoud wordt medisch beoordeeld of gecontroleerd op feiten om zo veel mogelijk feitelijke nauwkeurigheid te waarborgen.
We hebben strikte richtlijnen voor sourcing en koppelen alleen aan gerenommeerde mediasites, academische onderzoeksinstellingen en, waar mogelijk, medisch getoetste onderzoeken. Merk op dat de nummers tussen haakjes ([1], [2], etc.) klikbare links naar deze studies zijn.
Als u van mening bent dat onze inhoud onjuist, verouderd of anderszins twijfelachtig is, selecteert u deze en drukt u op Ctrl + Enter.
Cholestase
Medisch expert van het artikel
Laatst beoordeeld: 12.07.2025
Cholestase is stagnatie en vermindering van de galstroom naar de twaalfvingerige darm als gevolg van een verstoring van de galafvoer door een pathologisch proces in een willekeurig gebied, van de hepatocyt tot de papil van Vater. Langdurige cholestase leidt tot de ontwikkeling van biliaire cirrose van de lever gedurende enkele maanden of jaren. De vorming van cirrose gaat niet gepaard met abrupte veranderingen in het klinische beeld. De diagnose biliaire cirrose is morfologisch en wordt gesteld aan de hand van geregenereerde leverklieren en tekenen van cirrose zoals hepatische encefalopathie of vochtretentie in het lichaam.
Functioneel gezien betekent cholestase een afname van de tubulaire galstroom, de uitscheiding van water en organische anionen (bilirubine, galzuren) in de lever.
Morfologisch gezien betekent cholestase de ophoping van gal in hepatocyten en galwegen.
Klinisch gezien betekent cholestase dat componenten die normaal gesproken via de gal worden uitgescheiden, in het bloed blijven hangen. De concentratie galzuren in het bloedserum neemt toe. Klinische symptomen zijn onder andere jeuk (niet altijd), verhoogde niveaus van alkalische fosfatase (gal-iso-enzym) en GGT in het serum.
Oorzaken van cholestasis
Obstructie van de galstroom kan op elk niveau optreden, van de intrahepatische afvoergangen tot de ampulla van Vater. Oorzaken van intrahepatische cholestase zijn onder andere hepatitis, geneesmiddelentoxiciteit en alcoholische leveraandoening. Zeldzamere oorzaken zijn primaire biliaire cirrose, zwangerschapscholestase en gemetastaseerde kanker.
Extrahepatische oorzaken van cholestase zijn onder meer galstenen en alvleesklierkanker. Minder vaak voorkomende oorzaken zijn vernauwingen van de galwegen (meestal gerelateerd aan een eerdere operatie), galwegkanker, pancreatitis, pancreaspseudocyste en scleroserende cholangitis.
Hoe ontstaat cholestasis?
De mechanismen van cholestase zijn complex, zelfs bij mechanische obstructie. De pathofysiologische mechanismen weerspiegelen de afwezigheid van galbestanddelen (met name bilirubine, galzouten en lipiden) in de darm en hun reabsorptie, wat leidt tot hun opname in de systemische circulatie. De ontlasting is vaak verkleurd door de lage opname van bilirubine in de darm. De afwezigheid van galzouten kan leiden tot malabsorptie, wat leidt tot steatorroe en een tekort aan vetoplosbare vitaminen (met name A, K en D); vitamine K-tekort kan leiden tot verlaagde protrombinespiegels. Bij langdurige cholestase kan gelijktijdige malabsorptie van vitamine D en calcium osteoporose of osteomalacie veroorzaken.
Een verstoorde bilirubinepassage leidt tot gemengde hyperbilirubinemie. Een deel van het geconjugeerde bilirubine komt in de urine terecht, waardoor deze een donkere kleur krijgt. Hoge concentraties galzouten in het bloed kunnen verantwoordelijk zijn voor jeuk. Verhoogde cholesterol- en fosfolipidespiegels leiden tot hyperlipidemie ondanks malabsorptie van vet (dit wordt mogelijk gemaakt door een verhoogde synthese in de lever en een verminderde verestering van cholesterol in het bloedplasma); de triglyceridenspiegels veranderen niet significant. Lipiden circuleren in het bloed als een speciaal, atypisch lipoproteïne met lage dichtheid, lipoproteïne X genaamd.
Niet-cholestatische geconjugeerde hyperbilirubinemie
Stoornissen in het bilirubinemetabolisme die geconjugeerde hyperbilirubinemie zonder cholestase veroorzaken, zijn asymptomatisch en zonder complicaties, met uitzondering van geelzucht. In tegenstelling tot ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij het syndroom van Gilbert, kan bilirubine in de urine voorkomen. De aminotransferase- en alkalische fosfatasewaarden blijven binnen normale waarden. Behandeling is niet nodig.
Dubin-Johnson-syndroom
Deze zeldzame autosomaal recessieve aandoening resulteert in een verstoorde uitscheiding van bilirubineglucuronide. De ziekte wordt meestal vastgesteld door middel van een leverbiopsie; de lever is sterk gepigmenteerd als gevolg van intracellulaire ophoping van een melanine-achtige substantie, maar de lever is verder histologisch normaal.
[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]
Rotorsyndroom
Dit is een zeldzame aandoening waarvan de klinische presentatie lijkt op die van het Dubin-Johnson-syndroom. Er wordt echter geen pigmentatie in de lever waargenomen, hoewel er wel andere subtiele metabolische verschillen zijn.
Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie is een stoornis in het bilirubinemetabolisme, die bestaat uit een verhoogde synthese of een verstoorde conjugatie ervan.
Hemolyse
Hemolyse van rode bloedcellen is de meest voorkomende en klinisch belangrijke oorzaak van verhoogde bilirubinesynthese. Hoewel een gezonde lever overtollig bilirubine kan binden, kan hemolyse leiden tot een ongecontroleerde stijging van bilirubine. Zelfs bij uitgebreide hemolyse bereikt het serumbilirubine echter zelden waarden hoger dan 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hemolyse geassocieerd met leverziekte kan echter leiden tot significante stijgingen van de bilirubinespiegel; in deze gevallen is ook de galuitscheiding via de ductus verstoord, wat soms leidt tot geconjugeerde hyperbilirubinemie.
Syndroom van Gilbert
Het syndroom van Gilbert wordt beschouwd als een asymptomatische aandoening met milde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie gedurende het hele leven; het kan worden verward met chronische hepatitis of andere leveraandoeningen. Het syndroom van Gilbert komt voor bij 5% van de bevolking. Er is een familiegeschiedenis, maar een duidelijk overervingspatroon is moeilijk vast te stellen.
De pathogenese omvat een complex van complexe stoornissen in het bilirubinemetabolisme in de lever. In dit geval is de activiteit van glucuronyltransferase verminderd, hoewel niet zo significant als bij het Crigler-Najjar-syndroom type II. Veel patiënten hebben ook een licht versnelde afbraak van rode bloedcellen, maar dit verklaart de hyperbilirubinemie niet. De histologische structuur van de lever is normaal.
Het syndroom van Gilbert wordt meestal bij toeval ontdekt bij jongvolwassenen, wanneer verhoogde bilirubinewaarden worden gevonden. Deze liggen doorgaans tussen de 2 en 5 mg/dL (34-86 µmol/L) en nemen doorgaans toe bij vasten en stress.
Het syndroom van Gilbert moet worden onderscheiden van hepatitis door onderzoek van de bilirubinefracties. Deze tonen een overwicht van ongeconjugeerd bilirubine, normale leverfunctietesten en afwezigheid van bilirubine in de urine. De afwezigheid van bloedarmoede en reticulocytose helpt hemolyse uit te sluiten. Er is geen specifieke behandeling nodig.
Crigler-Najjar-syndroom
Dit is een zeldzaam, erfelijk syndroom als gevolg van een tekort aan het enzym glucuronyltransferase. Patiënten met autosomaal recessieve type I (complete) ziekte hebben een uitgesproken hyperbilirubinemie. Ze overlijden meestal aan kernicterus vóór de leeftijd van 1 jaar, maar kunnen tot in de volwassenheid overleven. De behandeling omvat ultraviolette bestraling en levertransplantatie. Patiënten met autosomaal dominante type II (partiële) ziekte (met variabele penetrantie) hebben een minder ernstige hyperbilirubinemie [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Ze overleven meestal tot in de volwassenheid zonder neurologische beschadiging. Fenobarbital (1,5-2,0 mg/kg oraal, 3 maal daags) kan effectief zijn omdat het microsomale enzymen in hepatocyten induceert.
Primaire shunthyperbilirubinemie is een zeldzame, goedaardige familiaire aandoening die gepaard gaat met overproductie van vroeg gelabeld bilirubine.
Wat zit je dwars?
Classificatie van cholestase
Cholestase wordt onderverdeeld in extra- en intrahepatisch, en acuut en chronisch.
Extrahepatische cholestase treedt op bij een mechanische obstructie van de galwegen, meestal buiten de lever; obstructie door hilair cholangiocarcinoom dat de belangrijkste intrahepatische ductus binnendringt, kan echter ook tot deze groep behoren. De meest voorkomende oorzaak van extrahepatische cholestase is een galsteen; andere oorzaken zijn pancreas- en ampullakanker, goedaardige ductusstricturen en cholangiocarcinoom.
Diagnose van cholestase
De evaluatie is gebaseerd op anamnese, lichamelijk onderzoek en diagnostische tests. Differentiële diagnose tussen intrahepatische en extrahepatische oorzaken is van groot belang.
Cholestasis resulteert in geelzucht, donkere urine, verkleurde ontlasting en algemene jeuk. Als cholestase chronisch is, kan er sprake zijn van toegenomen bloedingen (als gevolg van vitamine K-malabsorptie) of botpijn (als gevolg van osteoporose door vitamine D- en calciummalabsorptie). Buikpijn en constitutionele symptomen (bijv. anorexia, braken, koorts) weerspiegelen de onderliggende oorzaak en zijn geen uitingen van cholestase zelf. Aanwijzingen voor hepatitis als gevolg van alcoholmisbruik of medicijnen die cholestase kunnen veroorzaken, wijzen op intrahepatische cholestase. Bilaterale koliek of pijn die kenmerkend is voor een pancreasaandoening (bijv. alvleesklierkanker) wijst op extrahepatische cholestase.
[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]
Lichamelijk onderzoek
Chronische cholestase kan gepaard gaan met een donkere pigmentatie van de huid, excoriaties (door jeuk) of vetafzettingen (xanthelasma of xanthomen). Tekenen van chronische hepatocellulaire ziekte (bijv. spataderen, splenomegalie, ascites) wijzen op intrahepatische cholestase. Symptomen van cholecystitis wijzen op extrahepatische cholestase.
Laboratoriumonderzoek
Ongeacht de etiologie weerspiegelt de karakteristieke stijging van de alkalische fosfatasespiegel eerder een verhoogde synthese dan een verminderde uitscheiding. De aminotransferasespiegels zijn meestal matig verhoogd. De bilirubinespiegels variëren. Om de oorzaak van een verhoogde alkalische fosfatasespiegel te achterhalen, mits andere levertesten binnen de normale waarden liggen, is het noodzakelijk om de gammaglutamyltranspeptidase (GGT)-spiegel te bepalen. Bij verdenking op leverfalen is het noodzakelijk om de PT (meestal INR) te bepalen. Helaas weerspiegelen noch de alkalische fosfatase- en GGT-spiegel, noch de bilirubinespiegel de oorzaak van cholestase.
Andere laboratoriumtests kunnen soms helpen de oorzaak van cholestase te verduidelijken. Verhoogde aminotransferasewaarden wijzen op hepatocellulaire afwijkingen, maar zijn vaak verhoogd bij extrahepatische cholestase, met name bij acute obstructie van de galwegen door een steen. Verhoogde serumamylasewaarden zijn niet-specifiek, maar wijzen op een volledige obstructie van de galwegen. Correctie van een verlengde PT of INR na toediening van vitamine K wijst op een extrahepatische obstructie, maar dit kan ook voorkomen bij hepatocellulaire afwijkingen. Detectie van antimitochondriale antilichamen is doorslaggevend bij primaire biliaire cirrose.
Instrumenteel onderzoek van de galwegen is verplicht. Echografie, CT en MRI kunnen verwijding van de ductus choledochus aantonen, wat meestal enkele uren na het begin van de symptomen van mechanische obstructie optreedt. De resultaten van dit onderzoek kunnen de onderliggende oorzaak van de obstructie vaststellen; over het algemeen worden galstenen goed gediagnosticeerd met echografie en pancreaslaesies met CT. Echografie heeft meestal de voorkeur vanwege de lagere kosten en de afwezigheid van ioniserende straling. Als echografie een extrahepatische obstructie aantoont, maar niet de oorzaak ervan, is een meer informatief onderzoek geïndiceerd, meestal endoscopische of magnetische resonantie cholangiopancreatografie (ERCP, MRCP). Diagnostische laparoscopie of laparotomie wordt zelden gebruikt, alleen in geval van progressie van de extrahepatische obstructie en wanneer het onmogelijk is om de oorzaak met andere instrumentele methoden vast te stellen. Leverbiopsie is geïndiceerd bij het vermoeden van intrahepatische cholestase, indien de diagnose niet kan worden gesteld met niet-invasieve diagnostische methoden. Omdat bij deze manipulatie de galwegen beschadigd raken en er peritonitis kan ontstaan, moet verwijding van de galwegen worden uitgesloten voordat er een biopsie wordt uitgevoerd (door middel van echografie of CT).
Behandeling van cholestase
Extrahepatische galwegobstructie vereist mechanische decompressie. In andere gevallen is behandeling van de onderliggende oorzaak, symptomen en complicaties (bijv. vitaminemalabsorptie) noodzakelijk.
Decompressie van de galwegen vereist meestal laparotomie, endoscopie (bijvoorbeeld om galstenen te verwijderen) of plaatsing van stents en drainage bij stricturen en gedeeltelijke obstructie. Bij obstructie door inoperabele maligniteit wordt een stent meestal transhepatisch of endoscopisch geplaatst om adequate drainage te garanderen.
Jeuk verdwijnt meestal door het wegnemen van de onderliggende oorzaak van cholestase of door tweemaal daags 2-8 gram colestyramine oraal in te nemen. Colestyramine bindt galzouten in de darm. Colestyramine is echter niet effectief bij volledige galwegobstructie. Als de hepatocellulaire disfunctie niet ernstig is, wordt hypoprotrombinemie meestal gecompenseerd door vitamine K-suppletie. Calcium- en vitamine D-suppletie, met of zonder een bisfosfonaat, vertragen de progressie van osteoporose slechts licht bij langdurige en irreversibele cholestase. Vitamine A-suppletie voorkomt een tekort en de symptomen van ernstige steatorroe kunnen worden geminimaliseerd door voedingsvet te vervangen door (middellangeketen) triglyceriden.