Cholestase - Pathogenese

De pathogenese van cholestase bij mechanische obstructie door een steen of een vernauwing van de leverklieren is duidelijk. Medicijnen, hormonen en sepsis veroorzaken schade aan het cytoskelet en het membraan van de hepatocyt.

Zoals bekend omvat het proces van galvorming de volgende energie-afhankelijke transportprocessen:

• opname van galcomponenten (galzuren, organische en anorganische ionen) door hepatocyten;
• hun overdracht door het sinusvormige membraan naar hepatocyten;
• uitscheiding via het galkanaalmembraan in de galcapillair.

Het transport van galcomponenten is afhankelijk van de normale werking van speciale transporteiwitten van de sinusoïdale en canaliculaire membranen.

De ontwikkeling van intrahepatische cholestase is gebaseerd op verstoringen in transportmechanismen:

• verstoring van de synthese van transportproteïnen of hun functie onder invloed van etiologische factoren;
• verminderde permeabiliteit van hepatocytenmembranen en galwegen;
• schending van de integriteit van de buisjes.

Bij extrahepatische cholestase spelen de verstoring van de galafvoer en de verhoogde druk in de galwegen een hoofdrol.

Als gevolg van deze processen ontstaat cholestase en kunnen galbestanddelen in overvloed in het bloed terechtkomen.

Veranderingen in de vloeibaarheid van membranen en de activiteit van Na ⁺, K ⁺ -ATPase kunnen gepaard gaan met de ontwikkeling van cholestase. Ethinylestradiol vermindert de vloeibaarheid van sinusvormige plasmamembranen. In een experiment met ratten kon het effect van ethinylestradiol worden voorkomen door de introductie van S-adenosylmethionine, een methylgroepdonor die de vloeibaarheid van membranen beïnvloedt. Escherichia coli-endotoxine remt de activiteit van Na⁺, K ⁺ -ATPase en lijkt een vergelijkbare werking te hebben als ethinylestradiol.

De integriteit van het canaliculaire membraan kan worden aangetast door beschadiging van de microfilamenten (verantwoordelijk voor de tonus en contractie van de canaliculi) of de tight junctions. Cholestase onder invloed van falloïdine wordt veroorzaakt door depolymerisatie van actinemicrofilamenten. Chloorpromazine beïnvloedt ook de polymerisatie van actine. Cytochalasine B en androgenen hebben een schadelijk effect op microfilamenten, waardoor de contractiliteit van de canaliculi afneemt. Breuk van tight junctions (onder invloed van oestrogenen en falloïdine) leidt tot het verdwijnen van de scheidingsbarrière tussen hepatocyten en directe intrede van grote moleculen uit de bloedbaan in de canaliculi, wat leidt tot regurgitatie van opgeloste galstoffen in het bloed. Opgemerkt dient te worden dat hetzelfde middel verschillende mechanismen van galvorming kan beïnvloeden.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Mogelijke cellulaire mechanismen van cholestase

Lipidesamenstelling/membraanvloeibaarheid	Ze veranderen
Na +, K + -ATPase/andere transportproteïnen	Geremd
Cytoskelet	Het stort in
Integriteit van de tubuli (membranen, tight junctions)	Het wordt geschonden

Vesiculair transport is afhankelijk van microtubuli, waarvan de integriteit kan worden verstoord door colchicine en chloorpromazine. Onvoldoende uitscheiding van galzuren in de tubuli of lekkage uit de tubuli verstoort de galzuurafhankelijke galstroom. Dit wordt ook mogelijk gemaakt door verstoring van de enterohepatische circulatie van galzuren. Ciclosporine A remt het ATP-afhankelijke transporteiwit voor galzuren in het canaliculaire membraan.

Veranderingen in de galstroom worden waargenomen bij ductschade veroorzaakt door ontsteking en vernietiging van het epitheel, maar deze veranderingen zijn secundair en niet primair. De rol van verstoringen in de transmembraangeleidingsregulator van epitheelcellen van de ducten bij cystische fibrose vereist nader onderzoek. Bij primaire scleroserende cholangitis worden genmutaties niet vaker waargenomen dan in de controlegroep.

Sommige galzuren die zich ophopen bij cholestase kunnen cellen beschadigen en de cholestase verergeren. Toediening van minder toxische galzuren (tauro-oursodeoxycholzuur) heeft een beschermend effect. Wanneer rattenhepatocyten worden blootgesteld aan hydrofobe galzuren (tauro-oursodeoxycholzuur), wordt de vorming van zuurstofvrije radicalen in de mitochondriën waargenomen. Schade aan hepatocyten wordt verminderd door verplaatsing van canaliculaire transporteiwitten voor galzuren naar het basolaterale membraan, waardoor de polariteit van de hepatocyt en de richting van het galzuurtransport veranderen en ophoping van galzuren in het cytoplasma wordt voorkomen.

Pathomorfologie van cholestase

Sommige veranderingen worden direct door cholestase veroorzaakt en zijn afhankelijk van de duur ervan. Morfologische veranderingen die bepaalde ziekten kenmerken die gepaard gaan met cholestase, worden in de betreffende hoofdstukken beschreven.

Macroscopisch is de lever bij cholestase vergroot, groen van kleur en heeft een afgeronde rand. In de latere stadia zijn er knobbels zichtbaar aan het oppervlak.

Lichtmicroscopie toont een duidelijke bilirubinestagnatie in hepatocyten, Kupffer-cellen en tubuli van zone 3. "Veerachtige" dystrofie van hepatocyten (blijkbaar veroorzaakt door ophoping van galzuren) en schuimcellen omgeven door clusters van mononucleaire cellen kunnen worden gedetecteerd. Necrose, regeneratie en nodulaire hyperplasie van hepatocyten komen minimaal tot uiting.

In de portale traktaten van zone 1 wordt proliferatie van ductuli gedetecteerd als gevolg van het mitogene effect van galzuren. Hepatocyten worden getransformeerd tot galwegcellen en vormen een basaalmembraan. Reabsorptie van galcomponenten door ductcellen kan gepaard gaan met de vorming van microlieten.

Bij obstructie van de galwegen ontwikkelen zich zeer snel veranderingen in de hepatocyten. Tekenen van cholestase worden na 36 uur waargenomen. Aanvankelijk wordt proliferatie van de galwegen waargenomen, later ontwikkelt zich fibrose van de poortaders. Na ongeveer 2 weken is de mate van veranderingen in de lever niet langer afhankelijk van de duur van de cholestase. Galplassen komen overeen met rupturen van de interlobulaire galwegen.

Bij opstijgende bacteriële cholangitis worden in de galwegen en sinusoïden clusters van polymorfonucleaire leukocyten aangetroffen.

Fibrose ontwikkelt zich in zone 1. Wanneer de cholestase verdwijnt, ondergaat de fibrose een omgekeerde ontwikkeling. Wanneer fibrose in zone 1 zich uitbreidt en fibrosegebieden in aangrenzende zones samensmelten, bevindt zone 3 zich in een ring van bindweefsel. De verbinding tussen de lever- en poortader verandert niet in de vroege stadia van de ziekte, maar is verstoord bij biliaire cirrose. Aanhoudende periductale fibrose kan leiden tot onomkeerbaar verdwijnen van de galwegen.

Oedeem en ontsteking van zone 1 worden geassocieerd met gal-lymfatische reflux en de vorming van leukotriënen. Mallory-lichaampjes kunnen zich hier ook vormen. Koperbindend eiwit wordt gedetecteerd in periportale hepatocyten na kleuring met orceïne.

HLA-klasse I-antigenen worden normaal gesproken tot expressie gebracht op hepatocyten. Rapporten over de expressie van HLA-klasse II-antigenen op hepatocyten spreken elkaar tegen. Deze antigenen zijn afwezig op het oppervlak van hepatocyten bij gezonde kinderen, maar worden wel gedetecteerd bij sommige patiënten met primaire scleroserende cholangitis en auto-immuunleverziekte.

Bij langdurige cholestase ontwikkelt zich biliaire cirrose. Fibreuze weefselvelden in de portaalzones smelten samen, wat leidt tot een afname van de lobben. Brugfibrose verbindt de portaalkanalen en de centrale gebieden, en nodulaire regeneratie van hepatocyten ontwikkelt zich. Bij galwegobstructie ontwikkelt zich zelden echte cirrose. Bij volledige compressie van de ductus choledochus door een kwaadaardige tumor van de pancreaskop overlijden patiënten voordat nodulaire regeneratie optreedt. Galwegcirrose geassocieerd met partiële galwegobstructie ontwikkelt zich met vernauwingen van de galwegen en primaire scleroserende cholangitis.

Bij galcirrose is de lever groter en intenser groen dan bij andere vormen van cirrose. De knobbeltjes op het leveroppervlak zijn duidelijk zichtbaar (niet door motten aangevreten). Naarmate de cholestase afneemt, verdwijnen de portale fibrose en galophopingen langzaam.

Elektronenmicroscopische veranderingen in de galwegen zijn niet-specifiek en omvatten verwijding, oedeem, verdikking en kronkeligheid, en verlies van microvilli. Vacuolisatie van het Golgi-apparaat, hypertrofie van het endoplasmatisch reticulum en proliferatie van lysosomen die koper in combinatie met eiwit bevatten, worden waargenomen. Blaasjes rond de gal bevattende canaliculi geven de hepatocyten een "veerachtig" uiterlijk onder lichtmicroscopie.

Alle bovengenoemde veranderingen zijn niet-specifiek en hangen niet af van de oorzaak van de cholestasis.

Veranderingen in andere organen bij cholestase

De milt is vergroot en verhard door hyperplasie van het reticulo-endotheliale systeem en een toename van het aantal mononucleaire cellen. Portale hypertensie ontwikkelt zich in de late fase van levercirrose.

De darminhoud is volumineus en heeft een vettig uiterlijk. Bij volledige obstructie van de galwegen treedt verkleuring van de ontlasting op.

De nieren zijn oedeem en gekleurd met gal. In de distale tubuli en verzamelbuizen worden afgietsels gevonden die bilirubine bevatten. De afgietsels kunnen overvloedig geïnfiltreerd zijn met cellen, waarbij het tubulaire epitheel vernietigd is. Oedeem en ontstekingsinfiltratie van het bindweefsel komen tot uiting. Littekenvorming wordt niet waargenomen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]