Alexan

Alexan is een antineoplastisch geneesmiddel met een cytotoxische werking, dat verschillende celvormen in het S-stadium beïnvloedt.

Het medicijn bevat een element genaamd cytarabine; dit element is betrokken bij intracellulaire metabolische processen, waarbij er een derivaat met therapeutische activiteit uit wordt gevormd: cytarabine-5-trifosfaat (ook wel ara-CTP genoemd).

De component cytarabine behoort tot de subgroep van antimetabolieten, dit zijn pyrimidine-antagonisten.

Indicaties Alexana

Het wordt gebruikt om remissie te bereiken en vervolgens te behouden bij mensen met niet-lymfoblastische leukemie in de actieve fase.

Daarnaast wordt het voorgeschreven bij andere vormen van leukemie, waaronder myeloblastische leukemie in de chronische fase (tijdens de blastaire crisis), evenals de actieve fase van lymfatische leukemie.

Het kan worden gebruikt voor de behandeling en preventie van leukemische meningitis (het geneesmiddel moet intrathecaal worden toegediend) - er wordt monotherapie uitgevoerd of er worden gecombineerde regimes gebruikt.

Er moet rekening mee worden gehouden dat de remissie die wordt bereikt na toediening van cytarabine van korte duur is, tenzij onderhoudsprocedures worden uitgevoerd.

In grote doses wordt het medicijn voorgeschreven bij leukemie, tegen de achtergrond waarvan er een grote kans is op complicaties, recidief van leukemie in de actieve fase en refractaire leukemie.

Kan in combinatie worden voorgeschreven aan kinderen met NHL.

Cytarabine wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende soorten tumoren; bij sommige patiënten met solide tumoren is een positieve reactie waargenomen.

[ 1 ]

Vrijgaveformulier

Het therapeutische bestanddeel wordt vrijgegeven in de vorm van injectie- en infuusvloeistof in glazen flesjes (deze hebben een inhoud van 5 ml voor 20 mg/ml en van 10, 20 of 40 ml voor 50 mg/ml). De doos bevat 1 van deze flesjes.

Farmacodynamiek

De medicinale werking heeft een fasespecifieke vorm – de werking vindt uitsluitend plaats in de S-fase van de celcyclus. Het principe van de medicinale werking van ara-CTP is niet volledig gedefinieerd; in theorie ontwikkelt het cytotoxische effect zich wanneer de werking van DNA-polymerase wordt vertraagd. Tegelijkertijd kan cytotoxische activiteit verband houden met de incorporatie van cytarabine in DNA- en RNA-moleculen.

Uit testen is gebleken dat het medicijn cytotoxische effecten heeft op verschillende celculturen van zoogdieren.

[ 2 ]

Farmacokinetiek

Na orale toediening is cytarabine inactief (omdat het een lage absorptiegraad en een hoge metabolisatiesnelheid vertoont). Bij continue intraveneuze injectie worden vrijwel constante geneesmiddelspiegels in het plasma gevormd. Na intramusculaire of subcutane injecties worden de Cmax-waarden van cytarabine na 20-60 minuten bepaald; tegelijkertijd zijn de stofspiegels na intramusculaire en subcutane toediening lager dan die na intraveneuze injecties.

Patiënten vertonen een aanzienlijke interindividuele variabiliteit in cytarabinewaarden wanneer ze dezelfde doses gebruiken (sommige tests suggereren dat dergelijke variaties een voorspeller kunnen zijn van therapeutische werkzaamheid - bij hogere plasmawaarden is de kans op het bereiken van hematologische remissie groter).

Na intraveneuze injectie passeert het medicijn de BBB nauwelijks. Daarom moet het bij mensen met neuroleukemie intrathecaal worden toegediend.

Onder invloed van nucleotidases wordt het actieve element omgezet in een actieve variant in gezond beenmerg, evenals in blastaire leukemische cellen. Het actieve derivaat ondergaat vervolgens metabolische processen met de vorming van inactieve componenten (voornamelijk in leverweefsel en, in mindere mate, in het bloed). De verhouding van deoxycytidinekinase tot cytidinedeaminase (betrokken bij het metabolisme van cytarabine) is zeer belangrijk, omdat deze helpt bij het identificeren van de cellulaire gevoeligheid voor geneesmiddelen.

Ongeveer 13% van de stof wordt gesynthetiseerd met wei-eiwit (binnen 0,005-1 mg/l).

Bij snelle infusie vindt de uitscheiding van het geneesmiddel plaats in twee fasen met een halfwaardetijd van eerst 10 minuten en vervolgens 1-3 uur. Ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt binnen 24 uur via de nieren uitgescheiden (voornamelijk in de vorm van derivaten).

De halfwaardetijd van het geneesmiddel in de weefsels van het centrale zenuwstelsel bedraagt 3-3,5 uur.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dosering en toediening

De behandeling vindt plaats in een ziekenhuis onder toezicht van een oncoloog die eerder soortgelijke aandoeningen heeft behandeld. Het medicijn wordt gebruikt als monotherapie of in combinatietherapie.

Vóór aanvang van de behandeling worden hart- en leverfunctietesten uitgevoerd, evenals een kwantitatieve bloedtest. Voordat een geneesmiddel wordt voorgeschreven, moeten de voordelen worden afgewogen tegen de mogelijke risico's. Tijdens de behandelingscyclus wordt dagelijks een kwantitatieve bloedtest uitgevoerd en wordt het aanbevolen om de serumurinezuurwaarden te registreren (bij hyperurikemie worden de nodige ondersteunende maatregelen genomen).

Bij het gebruik van geneesmiddelen moet u de oplosmiddelen zorgvuldig selecteren (met name voor intrathecale injecties). Bij toediening van grote doses mag u geen oplosmiddelen gebruiken die conserveermiddelen bevatten. Het is noodzakelijk om een zoutoplossing van NaCl of 5% glucose toe te dienen.

Bij snelle infusies verdragen patiënten hoge doses Alexan vrij goed, vergeleken met langzame infusies (dit komt door snelle metabolische processen en een korte blootstelling bij snelle infusie). Klinisch gezien werden er geen voordelen gevonden van de snelle toedieningsvorm ten opzichte van de langzame.

Het kan intraveneus (infuus of injectie), intrathecaal of subcutaan worden toegediend. Bij subcutane injecties bedraagt de dosis 0,02-0,1 g/m², ^afhankelijk van de indicatie.

Doseringsgrootten voor verschillende aandoeningen.

Het bereiken van remissie bij leukemie.

Om in dit geval remissie te bereiken, is het nodig om intermitterende of langdurige behandeling te gebruiken.

Bij een lange kuur wordt een bolusmethode gebruikt – 2 mg/kg per dag (10-daagse kuur). Indien er geen resultaat (en een toxisch effect) is, kan de dosis worden verhoogd tot 4 mg/kg per dag – totdat remissie is bereikt of er tekenen van toxiciteit optreden.

Infusen worden toegediend in een dosis van 0,5-1,0 mg/kg van het geneesmiddel per dag (de infusieduur is maximaal 24 uur). Na 10 dagen kan de dosis worden verhoogd tot 2 mg/kg; deze behandeling wordt voortgezet totdat remissie is bereikt of toxische verschijnselen optreden.

Bij een onderbroken cyclus wordt 3-5 mg/kg van het geneesmiddel intraveneus per dag toegediend (5 dagen). Daarna wordt een pauze van 2-9 dagen ingelast en wordt een nieuwe cyclus gestart. Bij een dergelijk schema wordt de behandeling voortgezet totdat remissie is bereikt of toxiciteit optreedt.

Het beenmerg begint zich rond dag 7-64 te herstellen (gemiddeld gebeurt dit rond dag 28). De hoeveelheid geneesmiddel kan worden verhoogd als er geen therapeutisch effect is en er sprake is van toxiciteit. De duur en frequentie van de cycli worden berekend op basis van het klinische beeld en de waarden van de functionele beenmergactiviteit.

Na het bereiken van remissie is het noodzakelijk om onderhoudsprocedures uit te voeren - 1-2 intraveneuze of intramusculaire injecties per week in een enkele dosis van 1 mg/kg.

Therapie voor NHL.

Volwassenen krijgen verschillende behandelschema's die bestaan uit verschillende chemotherapeutische middelen.

Bij kinderen wordt ook een gecombineerde methode gebruikt, waarbij rekening wordt gehouden met het histologische type en de fase van de tumor. Alleen de behandelend arts kan de dosering bepalen.

Grote porties gebruiken.

Indien hoge doses nodig zijn, wordt het vaak toegediend via intraveneuze infusie met 2-3 g/m² ⁽ duur: 1-3 uur) met tussenpozen van 12 uur. De cyclus duurt 4-6 dagen.

Intrathecale toediening van medicatie.

Het geneesmiddel wordt op deze manier gebruikt als monotherapie of in combinatie met hydrocortison en methotrexaat. De dosering wordt gekozen rekening houdend met het type ziekte (er moet rekening mee worden gehouden dat in geval van focale destructie van het centrale zenuwstelsel door leukemie intrathecale toediening van het geneesmiddel mogelijk niet effectief is; daarom wordt in dergelijke situaties radiotherapie aanbevolen).

Bij intrathecale toediening ligt de dosering doorgaans tussen 5 en 75 mg/m² ⁽ gemiddeld 30 mg/m² ⁾. Alexan dient eenmaal per 4 dagen te worden gebruikt totdat een normale cerebrospinale vloeistofspiegel is bereikt. De dosering wordt gekozen rekening houdend met het effect van de eerdere behandeling, de ernst van de symptomen en de verdraagbaarheid van het geneesmiddel.

Zodra de indicatoren verbeteren, dient de behandeling te worden voortgezet. Indien het nodig is om de medicatie te verdunnen voor intrathecale injecties, mag alleen een conserveermiddelvrije zoutoplossing (NaCl) worden gebruikt.

Speciale categorieën patiënten die een behandeling ondergaan.

Bij problemen met de secretoire activiteit van de nieren of de leverfunctie dient het geneesmiddel met uiterste voorzichtigheid te worden gebruikt. Bij deze patiënten is een hogere kans op toxiciteit te verwachten bij behandeling met hoge doses.

Mensen ouder dan 65 jaar moeten hun bloedwaarden nauwlettend in de gaten houden, omdat hun tolerantie voor het geneesmiddel verminderd is. Indien nodig worden ondersteunende maatregelen voorgeschreven en therapie met hoge doses is alleen toegestaan na beoordeling van alle mogelijke risico's.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gebruik Alexana tijdens zwangerschap

Als het nodig is om Alexan in het eerste trimester te gebruiken, moet rekening worden gehouden met de risico's op complicaties voor de foetus en moet worden beoordeeld of het zinvol is om de behandeling uit te voeren en de huidige zwangerschap in stand te houden.

Er bestaat een kans op negatieve gevolgen voor de foetus in het tweede en derde trimester, maar deze zijn in deze periodes minder intens dan in het eerste trimester.

Er zijn gegevens over de geboorte van gezonde baby's bij patiënten die het medicijn tijdens de zwangerschap gebruikten. Deze pasgeborenen vereisen echter voortdurend medisch toezicht.

Zowel vrouwen als mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende zes maanden na afloop ervan zeer effectieve anticonceptiemiddelen gebruiken.

Bij gebruik van cytarabine (vooral in combinatie met alkylerende middelen) bestaat het risico op onderdrukking van de geslachtsklieren en het ontstaan van amenorroe en azoöspermie.

Het medicijn is niet getest op zwangere vrouwen, maar cytarabine is bij sommige dieren teratogeen.

Tijdens de testen werden gezonde baby's geboren en gevolgd tot ze 7 jaar oud waren (de meeste waren ziektevrij, maar één van de kinderen stierf 80 dagen na de geboorte aan gastro-enteritis, en daarnaast waren er ook anderen die ziek waren).

Theoretisch gezien kunnen bij systemisch gebruik van het geneesmiddel in het eerste trimester defecten in de distale zones van de ledematen met hun vervorming optreden, en daarnaast kan er ook vervorming van de oren optreden. Daarnaast kan de introductie van cytarabine bij zwangere vrouwen bloedarmoede, trombocyto-, pancyto- of leukopenie veroorzaken, evenals eosinofilie, hyperpyrexie, sepsis, veranderingen in EBV-waarden, verhoogde IgM-waarden en overlijden bij pasgeborenen tijdens de neonatale fase.

Er is geen informatie over de uitscheiding van het geneesmiddel in de moedermelk. Indien Alexan nodig is, dient borstvoeding gedurende de behandeling te worden gestaakt.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Contra

Alexan mag niet worden gebruikt bij mensen die recentelijk myelosuppressiva hebben gebruikt voor hun behandeling (behalve in situaties waarin toediening van het medicijn noodzakelijk is om levens te redden).

Belangrijkste contra-indicaties:

• trombocytopenie of leukopenie, evenals bloedarmoede van niet-kwaadaardige oorzaak (beenmergaplasie), behalve in situaties waarin geneesmiddelen worden toegediend volgens strikte indicaties;
• cytarabine-gerelateerde overgevoeligheid;
• infecties in de actieve fase en de acute fase.

Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van het medicijn in de volgende situaties:

• verzwakte lever- of nierfunctie (omdat dit de kans op het ontwikkelen van neurotoxiciteit vergroot);
• een hoog aantal blastcellen of grote tumoren (vanwege de grote kans op hyperurikemie);
• de aanwezigheid van zweren (het is noodzakelijk om de voortgang van de ziekte voortdurend te controleren om de ontwikkeling van bloedingen tijdig te kunnen detecteren).

Levende vaccins mogen niet worden toegediend aan een patiënt die met Alexan wordt behandeld. Autorijden is ook verboden tijdens de behandeling.

[ 12 ]

Bijwerkingen Alexana

De ernst van de bijwerkingen en toxiciteit die gepaard gaan met cytarabine hangt af van de dosis. Vaak ervaren patiënten onderdrukking van de hematopoëtische functie en bijwerkingen gerelateerd aan het maag-darmkanaal bij behandeling met het geneesmiddel.

De introductie van therapeutische doses kan sproeten, pancreatitis, lokale symptomen en epidermale huiduitslag veroorzaken. Colitis (met detectie van latent bloed) en peritonitis werden waargenomen tijdens complexe behandelingen.

Daarnaast kunt u de volgende bijwerkingen verwachten:

• infectieuze of invasieve infecties: longontsteking, sepsis of flegmone in het injectiegebied, met verschillende lokalisaties van de schade, veroorzaakt door de activiteit van virussen, bacteriën, saprofyten en parasieten met schimmels (infecties gaan gepaard met een verzwakking van het immuunsysteem tijdens de behandeling en kunnen zowel een lage intensiteit als potentieel dodelijk gevaar hebben);
• bloedziekten: trombocytopenie, granulocytopenie, leukopenie of reticulocytopenie, evenals bloedarmoede, bloedingen en megaloblastose;
• aandoeningen van het cardiovasculaire stelsel: pericarditis, aritmie, pijn op de borst en cardiomyopathie;
• Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel: neuritis, duizeligheid of hoofdpijn. Gebruik van hoge doses kan leiden tot cerebellaire en cerebrale disfunctie, waaronder verwardheid, polyneuropathie, nystagmus en epileptische aanvallen. Quadriplegie of paraplegie, evenals necrotiserende leuko-encefalopathie, kunnen optreden na intrathecaal gebruik. De kans op neurotoxiciteit is groter bij intrathecaal gebruik, evenals bij een combinatie van neurotoxische behandelingen en hoge doses cytarabine;
• Problemen met de visuele functie: hemorragische conjunctivitis (met branderigheid en pijn in de ogen, fotofobie, verslechtering van het gezichtsvermogen en tranenvloed) en keratitis. Bij intrathecale toediening kan gezichtsverlies optreden. Om hemorragische conjunctivitis te voorkomen, wordt lokale GCS gebruikt;
• ademhalingsstoornissen: RDS (plotseling), longontsteking, longoedeem, kortademigheid, keelpijn en interstitiële pneumonitis;
• Gastro-intestinale afwijkingen: verlies van eetlust, zweren in de mond of slokdarm, ontstekingen van de slijmvliezen, stomatitis, misselijkheid, diarree, zweren in het anorectale gebied, braken, pijn in de onderbuik en dysfagie. Daarnaast kunnen necrotiserende colitis, oesofagitis, perforatie in het maag-darmkanaal, cystische intestinale pneumatose, peritonitis en braken optreden bij toediening van medicinale vloeistof;
• urinewegaandoeningen: urineretentie of -stoornissen, en ook nierfalen;
• onderhuidse laag en opperhuid: erytheem, zweren, bulleuze dermatitis, urticaria, vasculitis, branderigheid en pijn in het gebied van de voeten en handpalmen, alopecia, hyperpigmentatie en exocriene neutrofiele hidradenitis;
• problemen met het hepatobiliaire systeem: leverfunctiestoornissen, verhoogde leverenzymen en geelzucht;
• andere symptomen: rhabdomyolyse, hyperurikemie, artralgie, hyperthermie, pijn in het borstbeen of de spieren en tromboflebitis op de injectieplaats;
• allergische verschijnselen: angio-oedeem of anafylaxie.

Bijwerkingen van het medicijn omvatten ook een afname van polymorfonucleaire granulocyten en bloedplaatjes. Bij een significante afname dient de behandeling te worden gestaakt of volledig te worden stopgezet.

Bij mannen kan Alexan ongeneeslijke onvruchtbaarheid veroorzaken. Daarom is cryopreservatie van sperma noodzakelijk voordat met de behandeling kan worden begonnen.

Ontwikkeling van het cytarabinesyndroom.

Bij een dergelijke aandoening treden pijn in spieren en botten, zwakte, hyperthermie, conjunctivitis en maculopapuleuze huiduitslag op. Het syndroom kan 6-12 uur na de injectie optreden. Vaak verdwijnt het syndroom met behulp van GCS. Als de toestand verbetert, wordt de behandeling met een combinatie van het medicijn en GCS voortgezet. Als er geen resultaat is, wordt de medicatie volledig stopgezet.

Bijzondere verschijnselen bij het toedienen van grote hoeveelheden medicijnen:

• bloedschade: ontwikkeling van pancytopenie (ook ernstig);
• gastro-intestinale aandoeningen: leverabces, darmperforatie, necrose gepaard gaande met darmobstructie, peritonitis, leverziekte met hyperbilirubinemie en trombose van de leverader;
• visuele stoornissen: toxisch effect op het hoornvlies;
• problemen met de cardiovasculaire functie: fatale cardiomyopathie;
• Systemische symptomen: nystagmus, ataxie, tremor, concentratieproblemen, dysartrie en coma.

Overdose

Een overdosis van het medicijn onderdrukt de activiteit van het beenmerg, wat hevige bloedingen, neurotoxische letsels en mogelijk dodelijke infecties veroorzaakt.

Intraveneuze toediening van 12 infusen (elk 60 minuten) met tussenpozen van 12 uur in een enkele dosis van 4,5 g/m2 ^veroorzaakte ongeneeslijke en fatale schade aan het centrale zenuwstelsel.

Bij intoxicatie dient de behandeling te worden stopgezet en dienen ondersteunende maatregelen te worden genomen (waaronder transfusie van volbloed of bloedplaatjesmassa en daaraan gekoppeld een antibiotische behandeling).

In geval van accidentele overdosering tijdens intrathecale toediening, wordt CSF-drainage uitgevoerd, vergezeld van toediening van isotone NaCl.

Hemodialyse kan de serumcytarabinespiegels verlagen, maar er is geen informatie over de werkzaamheid van dialyse bij cytarabinevergiftiging.

Er is geen tegengif voor cytarabine.

[ 16 ]

Interacties met andere geneesmiddelen

Cytarabine kan de cytotoxische en immunosuppressieve activiteit van myelosuppressiva en oncolytica versterken, evenals radiotherapie bij combinatiebehandelingen. De complexe behandelmethode kan aanpassingen in de dosering van de medicijnen vereisen.

Het medicijn verzwakt de werking van het element 5-fluorocytosine aanzienlijk. Deze medicijnen kunnen niet worden gecombineerd.

Alexan verandert de evenwichtsplasmawaarden van digoxine, maar heeft geen invloed op de concentratie ervan. Het wordt aanbevolen om over te schakelen op digitoxine tijdens het gebruik van cytarabine.

In-vitrotests tonen aan dat het geneesmiddel de werking van gentamicine bij Klebsiella pneumoniae-infecties vermindert. Bij dergelijke laesies en de noodzaak van cytarabine moet de mogelijkheid van verandering van de antibioticatherapie worden overwogen.

Het medicijn verzwakt de werking van flucytosine.

Het medicijn verzwakt de immuunrespons, wat theoretisch tot fatale infecties zou kunnen leiden bij vaccinatie met levende vaccins. Tijdens het gebruik van cytarabine zijn alleen geïnactiveerde vaccins toegestaan, maar er moet rekening mee worden gehouden dat hun effectiviteit afneemt.

Het geneesmiddel mag niet worden gecombineerd met andere oplossingen (met uitzondering van infuusstoffen, die als oplosmiddelen worden aangeboden).

Fysieke onverenigbaarheid is geconstateerd met geneesmiddelen als oxacilline, nafcilline, insuline met 5-fluorouracil, heparine, natriummethylprednisolonsuccinaat en methotrexaat met benzylpenicilline.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Opslag condities

Alexan moet bewaard worden bij een temperatuur van maximaal 25°C.

Houdbaarheid

Alexan kan binnen een periode van 2 jaar vanaf de productiedatum van het geneesmiddel worden gebruikt.

Indien een oplosmiddel wordt gebruikt (5% glucose of isotone NaCl), blijft de stabiliteit van het geneesmiddel 4 dagen (bij 2-8°C) of 24 uur (bij 10-25°C) behouden.

De vloeistof blijft microbiologisch zuiver gedurende 24 uur (temperatuur 2-8°C) of 12 uur (temperatuur 10-25°C).

Aanvraag voor kinderen

Er is geen precieze informatie over de veiligheid van het medicijngebruik bij kinderen. Er is wel informatie over het optreden van vertraagde opstijgende verlamming in een progressieve vorm bij kinderen met myeloïde leukemie die de medicijnen in combinatie kregen, wat uiteindelijk tot de dood leidde.

Analogen

Analogen van het medicijn zijn de medicijnen Cytarabine en Cytosar met Cytastadin.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]