Oud medicijn, nieuwe immuuntruc: Benztropine 'leert' macrofagen tuberculose te bestrijden

Wetenschappers hebben een onverwacht antibacterieel effect ontdekt in benztropine, een al lang bestaand medicijn tegen de symptomen van de ziekte van Parkinson. Het doodt de tuberculosebacteriën niet direct, maar verandert de macrofagen van de gastheer via de histamine H1-receptor, waardoor de bacteriën minder goed in de cellen kunnen overleven. Bij muizen met vernevelde tuberculose verminderde orale benztropine de bacteriële belasting in de longen met wel 70%; in een model van Salmonella- huidabcessen verminderde lokale injectie de grootte van de laesie met 71% en verminderde het aantal bacteriën met ongeveer een logaritme. Het onderzoek is gepubliceerd in npj Antimicrobials and Resistance.

Achtergrond

In 2023 registreerde de WHO ongeveer 8,2 miljoen nieuwe diagnoses en ongeveer 1,25 miljoen sterfgevallen – tuberculose is opnieuw de belangrijkste infectieziekte die dodelijk is. Een bijzonder probleem vormen de resistente vormen van tuberculose (MDR/RR-TB), waarvoor behandeling lang, toxisch en vaak niet beschikbaar is. Dit vraagt om strategieën die de immuniteit van de gastheer versterken, in plaats van alleen de mycobacterie aan te pakken.

• Wat is host-directed therapy (HDT) voor tuberculose? Dit zijn supplementen op het standaardregime die zich richten op gastheercellen: ze versterken de bacteriedodende mechanismen van de macrofaag, activeren autofagie/fagosoomverzuring, onderdrukken destructieve ontstekingen en helpen bij het herstel van longweefsel. Hun voordeel is een lager risico op resistentie en een effect op meerdere pathways tegelijk. Kandidaten zijn onder andere metformine, statines, imatinib, vitamine D en NSAID's; sommige hebben al de fase van vroege klinische studies bereikt.
• Macrofaag als "slagveld". M. tuberculosis leeft in de macrofaag en blokkeert fagosoomverzuring, ROS-respons en fusie met lysosomen. Er zijn aanwijzingen dat de bacterie de histamineroute van de gastheer gebruikt: activering van de H1-receptor (HRH1) op macrofagen remt NOX2-afhankelijke ROS en vertraagt verzuring, wat de overleving van Mtb bevordert (GRK2–p38MAPK-signalering). Dit betekent dat HRH1-blokkade een logisch doelwit is voor HDT.
• Waarom benztropine interessant was. Het is een oud medicijn tegen de ziekte van Parkinson met antimuscarinische en antihistaminische werking; het profiel maakt het mogelijk om HRH1 te remmen en tegelijkertijd is het al onderzocht op veiligheid/farmacokinetiek – d.w.z. een kandidaat voor repositionering. (Deze eigenschappen worden beschreven in farmacologische referenties.)
• Zijn er precedenten voor succesvolle HDT bij tbc? Er zijn signalen, maar het beeld is gemengd. Zo versnelde metformine in een RCT de sputumsterilisatie niet, maar verminderde het wel overmatige ontsteking en verbeterde het de röntgendynamiek – met andere woorden, het beïnvloedde de "kwaliteit" van het herstel. Wat statines betreft, is er overtuigend preklinisch bewijs (autofagie via AMPK-mTOR-TFEB), maar tot nu toe weinig klinisch bewijs. Dit schept realistische verwachtingen: HDT is geen vervanging voor antibiotica, maar een adjuvans met een kans op betere resultaten.
• Wat nog onopgelost is bij HDT. Er zijn antwoorden nodig over dosering en toediening (is de concentratie in alveolaire macrofagen voldoende), veiligheid bij lange kuren, geneesmiddelinteracties met anti-tbc-medicijnen en de juiste eindpunten (niet alleen CFU, maar ook herstel van de longfunctie en vermindering van post-tbc-schade).
• Hoe draagt dit nieuwe werk bij aan het vakgebied? Het voegt een mechanistisch en in vivo argument toe voor HRH1-gestuurde HDT: het toont aan dat farmacologische remming van H1 in macrofagen de verzuring van fagosomen bevordert en de groei van Mtb beperkt, terwijl het orale medicijn de bacteriële belasting in muizenlongen vermindert. Dit opent de weg voor: (1) kleinschalige klinische studies met adjuvante benztropine/zijn HRH1-selectieve analogen, (2) de zoektocht naar biomarkers van respons (HRH1-asactiviteit in monocyten, fagosomzuurgraad), (3) een zorgvuldige beoordeling van het bijwerkingenprofiel, rekening houdend met het anticholinerge effect.

Wat deden ze precies?

• Een high-throughput screening van de COVID Box (MMV)-bibliotheek werd uitgevoerd op macrofagen geïnfecteerd met Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Onder de "hit the target"-medicijnen bevonden zich verschillende bekende medicijnen - en benztropine viel op omdat het in de cellen werkte, maar niet in bouillon tegen Mtb (tot 100 μM). Het is dus een gastheergerichte therapie (HDT) die zich richt op de gastheermechanismen.
• De activiteit van benztropine in menselijke en muizenmacrofagen werd bevestigd; IC₅₀ was ~15 μM (THP-1) en 4 μM (RAW264.7). Wat betreft de dynamiek in de cellen, werkte het medicijn bacteriostatisch: het remde de reproductie van Mtb, maar maaide het niet onmiddellijk weg.
• In een muizenmodel voor tuberculose (infectie door lage dosis aerosolen) verminderde een twee weken durende kuur met benztropine (10-20 mg/kg oraal) de CFU in de longen; een dosis van 20 mg/kg gaf een vermindering van ongeveer 70% – vergelijkbaar met rifampicine 10 mg/kg (ongeveer 80%). Er was geen significant effect op de lever/milt; ook in dit model werd geen synergie met rifampicine waargenomen.
• In een Salmonella Typhimurium- abcesmodel verminderde een enkele lokale injectie met benztropine (5 mg/kg) de diameter van de laesie met 71% en verminderde de bacteriële belasting met ongeveer 1 log; de klinische tekenen van de ziekte namen eveneens af.

Hoe werkt dit

De sleutel is dat benztropine de histamine H1-receptor (HRH1) op macrofagen blokkeert. Bij tuberculose verzwakken histamine en HRH1, volgens de gegevens van de auteurs en eerdere studies, de afweermechanismen van de cel. Als HRH1 wordt geremd (met benztropine of het klassieke antihistaminicum pyrilamine, of als het HRH1 CRISPR/siRNA-gen wordt uitgeschakeld), dan worden fagosomen met Mtb sterker verzuurd en overleeft de mycobacterie het slechter. Benztropine vermindert dus indirect de intracellulaire groei van Mtb – via de gastheer, en niet door de microbe rechtstreeks aan te vallen.

Waarom is dit belangrijk?

• Een nieuwe klasse doelwitten. HDT-benaderingen (host-targeted) hebben het potentieel om minder resistentie te genereren dan directe antibiotica en kunnen standaardbehandelingen verbeteren, met name bij multiresistente tuberculose.
• Herpositionering versnelt de weg naar de kliniek. Benztropine is al sinds de jaren 50 bekend: er zijn farmacokinetische en veiligheidsgegevens over. Bij muizen werkte orale toediening zonder zichtbare toxiciteit bij de geteste doses - dit is een argument "voor" verder onderzoek. (Het geschatte equivalent bij mensen kan hoger zijn dan de gebruikelijke doses voor "Parkinson" - dit moet nog worden onderzocht.)
• Niet alleen tuberculose. Het effect tegen Salmonella bij abces suggereert dat HRH1-modulatie kan helpen bij andere intracellulaire bacteriële infecties.

Belangrijke details en beperkingen

• In de bouilloncultuur van Mtb is benztropine vrijwel inactief (tot 100 μM) - dat wil zeggen dat het geen vervanging is voor antibiotica, maar een kandidaat voor toevoeging (of voor speciale klinische situaties), namelijk als HDT.
• In het muizenmodel werd geen synergie met rifampicine waargenomen, mogelijk als gevolg van de dosis, timing of orgaanspecificiteit. Dit sluit het voordeel van combinaties in andere behandelschema's niet uit, maar vereist een apart onderzoeksontwerp.
• Het traject naar de patiënt verloopt via de farmacologie van HRH1: het is noodzakelijk om de dosisafhankelijkheid, de permeabiliteit in het longweefsel, het bijwerkingenprofiel en, waarschijnlijk, de ontwikkeling van HRH1-selectieve benztropine-analogen met een lagere penetratie in het CZS te verduidelijken (om anticholinerge/dopamine-effecten te verminderen). De auteurs hebben de eerste ontwikkelingen in de structuur-activiteit al beschreven.

Wat nu?

• Fase I/IIa: veiligheid en farmacodynamiek (biomarkers van macrofaagactivering, fagosomzuurgraad) bij patiënten met TB, opties - als aanvulling op de standaardtherapie.
• Responsbiomarkers: HRH1-expressie/functie in monocyten/macrofagen, dynamiek van de intracellulaire bacteriële belasting op basis van transcript-fingerprints.
• Chemie: Generatie van HRH1-selectieve benztropinederivaten op basis van de SAR-prompts van de auteurs.

Bron: Sahile HA et al. Het Parkinson-medicijn benztropine bezit een histaminereceptor 1-afhankelijke, op de gastheer gerichte antimicrobiële activiteit tegen Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 augustus 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x