Nanobodies tegen longkanker: chemotherapie direct naar de tumor brengen

Signaaltransductie en gerichte therapie presenteerden een platform voor gerichte therapie voor longadenocarcinoom (LUAD): de onderzoekers creëerden nanobodies A5 tegen het eiwit CD155 (PVR), dat overgeëxprimeerd is in LUAD en geassocieerd wordt met een slechtere prognose. A5 "kleeft" niet alleen stevig aan CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), maar remt ook de migratie van tumorcellen. In combinatie met liposomen met doxorubicine verhoogt het de opname en cytotoxiciteit tegen CD155-positieve cellen met een factor 2-3. In muismodellen en xenotransplantaten van longtumororganoïden vertraagt zo'n conjugaat de groei en bereikt het doel nauwkeuriger.

Achtergrond van de studie

Longadenocarcinoom (LUAD) is het meest voorkomende subtype longkanker en een belangrijke doodsoorzaak door kanker. Zelfs in het "tijdperk van targets en immunotherapie" heeft een aanzienlijk deel van de patiënten geen drivermutaties met de beschikbare medicijnen, en degenen die dat wel hebben, ontwikkelen snel resistentie. PD-1/PD-L1-immunotherapie heeft de resultaten verbeterd, maar slechts een minderheid reageert, vaak kortstondig. Daarom komen er steeds meer nieuwe targets op de markt die tegelijkertijd tumorinvasiviteit en immuunontwijking aanpakken.

CD155 (ook bekend als PVR/Necl-5) is een molecuul uit de immunoglobuline-superfamilie dat vaak tot overexpressie wordt gebracht door LUAD-tumorcellen. CD155 vervult een dubbele rol. Enerzijds is het een immuuncontactcentrum: het bindt aan de remmende receptoren TIGIT en CD96 op T- en NK-cellen (waardoor ze worden geremd) en aan de costimulator CD226 (waardoor ze worden geactiveerd). Bij een teveel aan CD155 verschuift de balans richting de immuunrem, waardoor de tumor zich aan bewaking kan onttrekken. Anderzijds is CD155 betrokken bij adhesie en migratie: via focale contacten (FAK/PXN) en het cytoskelet bevordert het de celmotiliteit en -invasie, wat klinisch gezien geassocieerd is met een slechtere prognose.

Tegen deze achtergrond is het idee van een "dubbele aanval" logisch: CD155 gebruiken als adres voor de afgifte van cytostatica en als hefboom om migratie/invasie te verzwakken. Klassieke monoklonale antilichamen zijn niet altijd even effectief in targeting: ze zijn groot, dringen minder goed door in dicht tumorweefsel en zijn duurder in productie. Nanobodies (VHH) – enkeldomeinantilichamen van kamelen – zijn kleiner (~15 kDa), stabieler, eenvoudiger te construeren, gemakkelijker te crosslinken met dragers (liposomen, nanodeeltjes) en diffunderen beter in de tumor. Ze kunnen met doxorubicine of een andere "lading" op het oppervlak van een liposoom worden "geplant", waardoor de cellen CD155 beter kunnen opnemen.

Er zijn ook valkuilen die belangrijk zijn om te overwegen bij translatie: CD155 wordt ook aangetroffen in normaal weefsel (zorgvuldige toxicologische en off-target beoordeling zijn vereist), de korte halfwaardetijd van het nanobody vereist verlenging van de levensduur (bijv. albuminebinding/PEG-modificatie) en de combinatie met immunotherapie (anti-PD-1/anti-TIGIT) moet worden getest op compatibiliteit en synergie. Als het aanpakken van CD155 echter zorgt voor een superieure medicijnaccumulatie in de tumor en tegelijkertijd migratiecascades (via paxilline/focale contacten) ondermijnt, biedt dit een reële kans om de beheersing van LUAD te verbeteren op plaatsen waar conventionele methoden al zijn uitgeput.

Wat hebben ze gedaan?

• Anti-CD155 nanobodies A5 (VHH, ~15 kDa) met picomolaire affiniteit voor longtumorcellen werden geselecteerd en gekarakteriseerd.
• Er werd vastgesteld dat het A5-CD155-contact focale contacten ‘verbreekt’: het niveau van paxilline (PXN) daalt, wat resulteert in een afname van >50% in celmigratie.
• We hebben A5-liposomen samengesteld met doxorubicine (A5-LNP-DOX) en deze vergeleken met ongemerkte liposomen en vrij A5.
• De werkzaamheid werd in vitro (A549/CD155high) en in vivo getest: orthotope longkankermodellen en xenotransplantaten van van patiënten afkomstige organoïden (LCO).

Belangrijkste resultaten

• Binding: A5 is sterk gebonden aan CD155-positieve cellen; het complex is stabiel dankzij hydrofobe en waterstofbruggen in de CDR's. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Anti-migratie-effect: onderdrukking van de focale adhesiecascade via PXN → >50% reductie in migratie.
• Geneesmiddelafgifte: A5-LNP-DOX leidt tot 2-3x grotere cellulaire opname en cytotoxiciteit in A549 vergeleken met controleliposomen.
• Diertherapie: duidelijke groeiremming bij orthotope longkanker en organoïde xenotransplantaten; verhoogde apoptose (actieve caspase-3), verminderd aandeel tumorweefsel bij histologie.

Waarom het CD155-doel belangrijk is

CD155 in de longen is niet alleen een "immuunpedaal" (interacteert met CD226/TIGIT/CD96), maar speelt ook een rol bij de adhesie en verplaatsing van tumorcellen. In klinische data correleert de CD155-PXN-as met overleving: hoge niveaus van beide eiwitten worden geassocieerd met een slechtere prognose bij patiënten met LUAD. Dit maakt CD155 een dubbel doelwit: voor medicijnafgifte en voor het ondermijnen van invasiviteit.

• Feiten uit biobanken en TMA:
  • CD155 en PXN worden gecombineerd tot expressie gebracht in monsters;
  • hoge PXN - kortere algehele overleving;
  • De combinatie van een hoog CD155 + een hoog PXN-gehalte zorgt voor de slechtste overleving.

Waarom zijn nanobodies geschikt voor oncologie?

• Grootte ~1/10 van normaal IgG → betere penetratie in de tumor.
• Thermische stabiliteit, oplosbaarheid, modulaire opbouw voor dragers (liposomen/nanodeeltjes).
• Productie in microbiële systemen → goedkoper en schaalbaarder dan klassieke antilichamen.
• Voor nanobodies bestaat er al een klinische precedent (caplacizumab), wat de weg naar translatie in de oncologie vereenvoudigt.

Leveringsdetails: hoe A5 doxorubicine “draagt”

• A5-LNP-DOX bindt zich specifiek aan CD155 op het oppervlak van tumorcellen en richt zich op het liposoom voor endocytose.
• In de A549/CD155high-cultuur resulteert dit in een 2-3× toename van intracellulaire accumulatie en celdood.
• Bij pulmonale orthotope xenotransplantaten en LCO-xenotransplantaten vermindert het geneesmiddel de tumormassa/-volume meer dan ongeconjugeerde analogen, met een toename van apoptose (caspase-3+-cellen).

Wat betekent dit "in de praktijk"?

• Mogelijk in de toekomst geïndiceerd: LUAD CD155-hoog (met gelijktijdig hoge PXN - hoogste risicogroep).
• Gebruiksaanwijzing: als doelgerichte “chemie” (A5-LNP-DOX) en als anti-migratiemiddel (blokkade van de CD155-PXN-as).
• Waar het "vast kan lopen": Oplosbare CD155-isovormen zouden theoretisch A5 kunnen "onderscheppen", maar in de geteste lijnen domineerde de membraanvariant CD155α; β/γ waren minimaal.

Beperkingen en open vragen

• Het betreft preklinisch werk: celmodellen, muizen, individuele organoïdelijnen (patiëntvariabiliteit is nog niet in kaart gebracht).
• Er is behoefte aan farmacologische veiligheid, toxicologie, farmacokinetiek en vergelijking met bestaande anti-CD155-benaderingen (waaronder immunotherapie).
• Testen van compatibiliteit met immuunmedicijnen (anti-TIGIT/PD-1) en doseringsschema's voor betere synergie.

Waarom is het nieuws belangrijk?

Het team toont aan dat CD155 niet alleen een "immuunadres" is, maar ook een handig "handvat" voor de precieze toediening van cytostatica, met een mechanistisch voordeel: gelijktijdige verstoring van de migratie via PXN. Als het resultaat wordt gerepliceerd in bredere organoïdepanels en in GLP-toxicologie, kunnen LUAD's met een hoog CD155-gehalte een nieuwe klasse targeting-conjugaten opleveren die compact, penetrant en kosteneffectief te produceren zijn.

Bron: Noh K. et al. Targeting CD155 bij longadenocarcinoom: A5-nanobody-gebaseerde therapieën voor precisiebehandeling en verbeterde medicijnafgifte. Signaaltransductie en gerichte therapie (gepubliceerd op 10 juli 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.