Alzheimer-genen zijn niet voor iedereen hetzelfde: onderzoek vindt 133 nieuwe risicovarianten

Als het om dementie gaat, heeft de genetica zich lange tijd vrijwel uitsluitend op Europa gericht. Een nieuw artikel in Nature Communications zet deze theorie op losse schroeven: wetenschappers hebben de grootste multinationale catalogus tot nu toe samengesteld van varianten die verband houden met de ziekte van Alzheimer en verwante vormen van dementie (AD/ADRD), en hebben aangetoond dat de effecten van sleutelgenen sterk afhankelijk zijn van de oorsprong. Belangrijker nog, hoe gedraagt de beroemde APOE ε4 zich en welke andere varianten de impact ervan kunnen versterken of juist verzachten?

Achtergrond van de studie

De ziekte van Alzheimer en verwante vormen van dementie (AD/ADRD) hebben een sterke genetische component: van zeldzame, zeer penetrante varianten in de APP- en PSEN1/2 -genen (familiale vormen) tot tientallen "veelvoorkomende" allelen van lage en gemiddelde sterkte, die een polygeen risico vormen. Tegen deze achtergrond blijft één gen - APOE - een "zwaar anker": het ε4-allel verhoogt de kans op de ziekte aanzienlijk en verschuift de aanvangsleeftijd, terwijl ε2 vaker bescherming biedt. Maar de omvang van het effect is niet universeel: het hangt af van de genetische oorsprong, de verbindingsstructuur rond APOE en aangrenzende modificatoren.

Historisch gezien is de overgrote meerderheid van de genetische studies naar dementie uitgevoerd met monsters van Europese afkomst. Dit "eurocentrisme" beperkt de overdraagbaarheid van resultaten: markers, panels en polygene indices werken slechter bij mensen van Afrikaanse, Latijns-Amerikaanse, Zuid-Aziatische en andere afkomst; zeldzame varianten vallen simpelweg niet op omdat ze weinig of afwezig zijn bij Europeanen. Hierdoor ontvangen artsen "bevooroordeelde" lijsten met risicoallelen en krijgen patiënten minder nauwkeurige schattingen van het individuele risico en minder strenge voorwaarden voor gerichte preventie.

Multinationale projecten op biobankschaal zijn ontworpen om deze lacune op te vullen. Ze maken het tegelijkertijd mogelijk om: (1) de kaart van zeldzame en splicingvarianten in de "kern" AD/ADRD-genen ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, enz.) te verfijnen; (2) te zoeken naar risicomodifiers bij APOE ε4-dragers (alleli in TOMM40 en aangrenzende regio's, evenals loci buiten chromosoom 19); (3) de "pathogeniciteit" van varianten opnieuw te evalueren, rekening houdend met frequenties en effecten in verschillende populaties. Dit levert eerlijkere genetische panels op, verbetert de overdraagbaarheid van polygene scoring en opent een venster naar de zoektocht naar "resistente" allelen - allelen die de kwetsbaarheid van ε4 verminderen.

De klinische context is duidelijk: hoe beter we de populatiespecifieke architectuur van risico begrijpen, hoe beter we screening kunnen ontwerpen, patiënten kunnen stratificeren voor tests en preventieve interventies kunnen richten. Voor de wetenschap is dit een stap weg van de "gemiddelde Europese genetica" naar een geïndividualiseerd voorouderlijk risicobeeld, waarbij hetzelfde fenotype bestaat uit verschillende genetische combinaties – en daarom verschillende diagnostische en therapeutische oplossingen vereist.

Wat hebben ze gedaan?

• We hebben 5 biobanken gecombineerd (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• We hebben 25.001 gevallen van dementie en 93.542 controles van 11 genetische voorouders (Europees, Afrikaans, Latijns-Amerikaans, Asjkenazisch, etc.) geanalyseerd.
• We hebben 11 “kern”-AD/ADRD-genen gescand: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

De studie deed meer dan alleen de databases 'samenstellen'. Het team zocht specifiek naar zeldzame en splicing-varianten, controleerde hun pathogeniciteit met ClinVar/ACMG/CADD, berekende het polygene risico in het best-powered sample (ADSP) en – het allerbelangrijkste – keek naar risicomodifiers bij APOE ε4-dragers in verschillende populaties. Het resultaat is een werkbare kaart voor toekomstige gerichte therapieën en eerlijke, inclusieve klinische studies.

Belangrijkste bevindingen

• Er werden 156 varianten geïdentificeerd, waarvan 133 nieuw. Dit is de grootste "aanvulling" van het AD/ADRD-panel in één keer.
• Bij niet-Europese groepen werden 26 potentieel causale varianten gevonden, terwijl 18 varianten bij Europeanen volledig ontbraken. Dit is nog een argument waarom we ons niet kunnen beperken tot één populatie.
• APOE speelt inderdaad "anders": bijvoorbeeld verhoogde rs449647-T het risico bij ε4-dragers van Afrikaanse afkomst, maar verlaagde het dit bij Europeanen; TOMM40:rs11556505-T werd geassocieerd met een groter risico bij ε4-dragers, vooral in Europa.
• Mogelijke risicobeperkende factoren zijn geïdentificeerd bij ε4-dragers: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G - kandidaten voor beschermende of modificerende effecten afhankelijk van de afkomst.
• De controles bevatten 23 varianten die eerder als 'pathogeen' werden beschouwd. Dit is een teken dat annotaties opnieuw moeten worden doordacht, rekening houdend met de oorsprong en de grote databases.

Om de omvang en de 'textuur' van de bevindingen te begrijpen, geven de auteurs voorbeelden van 'migranten' tussen diagnoses: PSEN1 p.R269H werd niet alleen aangetroffen bij vroege Alzheimer, maar ook bij laat optredende Alzheimer, en TARDBP p.G287S, bekend van ALS, werd voor het eerst gezien bij vroege dementie - dergelijke kruispunten helpen bij het verklaren van gemengde fenotypes bij patiënten.

Waarom dit nu belangrijk is

• Preciezer gezegd, doelen: verschillende voorouders - verschillende risicocombinaties. Therapieën en preventiepanels zouden hier rekening mee moeten houden.
• Eerlijke processen: om te garanderen dat medicijnen voor ‘iedereen’ werken, hebben RCT’s multi-etnische cohorten en stratificatie op basis van APOE-modificatoren nodig.
• Correct genetisch advies: de optie “pathogeen bij sommigen, neutraal bij anderen” is niet langer een paradox en wordt de norm van de klinische genomica.

Hoe is dit precies onderzocht?

• WGS met korte reads (NovaSeq; afgestemd op GRCh38), screening op missense/frameshift/stop-varianten en splicing, gevolgd door filtering op CADD>20 en frequentie van “alleen gevallen”.
• In de UK Biobank werden in de ontdekkingsfase 815 varianten van doelgenen gevonden; verificatie werd uitgevoerd in ADSP en 100KGP.
• Er werd gekeken naar de overlap van fenotypes (AD, DLB, FTD, etc.) - vandaar de verhalen over GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Wat verandert dit voor de praktijk en de wetenschap?

• Diagnostische panels moeten ‘levend’ en lokaal zijn: dezelfde ‘familie’ van genen, maar verschillende prioriteiten per voorouder.
• Biobanken ≠ "data dump": de auteurs openden een online browser (MAMBARD) met afstammingsfrequenties/associaties - een hulpmiddel voor snelle verificatie van zeldzame bevindingen door clinici en onderzoekers.
• Nieuwe preventiehypothesen: de zoektocht naar ‘resistente’ varianten (die het begin van de ziekte bij ε4-dragers vertragen) is de weg naar genetisch gemotiveerde interventiestrategieën.

Nuances en beperkingen

• Dit is een genetische associatiekaart, geen functionele biologie: experimenten zijn nodig met 'nieuwelingen'.
• Niet alle markers (bijvoorbeeld C9ORF72-uitbreidingen) worden opgemerkt door korte WGS-lezingen. Sommige van de 'complexe' varianten blijven 'achter de schermen'.
• Standaardisatie van fenotypes in biobanken en de kwaliteit van annotaties vormen een voortdurende uitdaging, maar schaalbaarheid en replicatie over meerdere databases maken de conclusies robuuster.

Samenvatting

Het werk breidt niet alleen de lijst met genetische "verdachten" bij dementie uit - het leert ons genetica te interpreteren in de context van voorouders. Voor de kliniek betekent dit een nauwkeurigere selectie van tests en targets, voor de wetenschap - het opzetten van inclusieve RCT's en het zoeken naar risicomodificerende factoren die de kwetsbaarheid van APOE ε4 kunnen "verhullen".

Bron: Khani M., Akçimen F., Grant SM, et al. Biobank-schaal genetische karakterisering van de ziekte van Alzheimer en verwante vormen van dementie bij diverse voorouders. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y