Een kleine molecule is veelbelovend voor herstel van de myelineschede

Bij behandeling met een nieuwe remmer van de proteïnefunctie, genaamd ESI1, bleken muizen die de symptomen van multiple sclerose (MS) nabootsten en in een laboratorium gekweekte menselijke hersencellen in staat om essentiële myelineschedes te herstellen die een gezonde axonfunctie beschermen.

De doorbraak, gepubliceerd in het tijdschrift Cell, lijkt problemen te overwinnen die eerdere pogingen om de vorm van zenuwschade terug te draaien, die mensen met MS hun motorische controle ontneemt en bij veel mensen de cognitieve functie geleidelijk doet afnemen naarmate ze ouder worden, al lange tijd in de weg zitten.

"Er zijn momenteel geen effectieve therapieën om myelineschade te herstellen bij verwoestende demyeliniserende ziekten zoals MS", aldus corresponderend auteur Q. Richard Lu, Ph.D., een expert in hersenonderzoek bij Cincinnati Children's. "Deze bevindingen zijn belangrijk omdat ze nieuwe behandelmogelijkheden suggereren die mogelijk de therapeutische focus verleggen van symptoombestrijding naar het actief bevorderen van myelineherstel en -regeneratie."

Genezing stimuleren door obstakels te verwijderen

Het cruciale inzicht dat tot de nieuwe ontdekkingen leidde, was de observatie dat beschadigde hersengebieden bij MS nog steeds het type cellen bevatten dat nodig is om myelineschade te herstellen, maar dat de ziekte andere celtypen en signalen activeert die samenwerken om de herstelfunctie te onderdrukken.

Deze nuttige cellen in de hersenen, oligodendrocyten genaamd, zijn verantwoordelijk voor de productie van de myelineschedes die de axonen van zenuwcellen omhullen, net als plastic isolatiemateriaal rond een draad. Wanneer de beschermende myeline beschadigd raakt, bijvoorbeeld door ziekte of slijtage door ouderdom, raakt de zenuwsignalering verstoord. Afhankelijk van waar de beschadigde zenuwen naartoe leiden, kunnen deze verstoringen invloed hebben op beweging, zicht, denken en meer.

In essentie vond het onderzoeksteam een manier om het onderdrukte reparatieproces te ontgrendelen, waardoor oligodendrocyten (OL's) hun werk konden doen.

Het identificeren van de genetische veranderingen en signalen die betrokken zijn bij het proces van herstelonderdrukking en het vinden van een kleine moleculaire verbinding die de onderdrukking ongedaan kon maken, was een complexe taak. Het project, dat meer dan vijf jaar duurde, omvatte vier co-auteurs en 29 co-auteurs van Cincinnati Children's, de Universiteit van Cincinnati en 14 andere instellingen, waaronder universiteiten in Australië, China, Duitsland, India, Singapore en het Verenigd Koninkrijk.

De belangrijkste bevindingen van het team:

Identificatie van een mechanisme dat de productie van myeline bij MS verhindert

Uit analyse van bewaard autopsieweefsel bleek dat OL's in MS-laesies een activerend histonmerk met de naam H3K27ac missen, terwijl ze wel hoge niveaus van twee andere repressieve histonmerken tot expressie brengen, H3K27me3 en H3K9me3, die verband houden met het onderdrukken van genetische activiteit.

Het vinden van een verbinding die de onderdrukking kan omkeren

Het onderzoeksteam onderzocht een bibliotheek van honderden kleine moleculaire verbindingen waarvan bekend is dat ze enzymen aanpakken die de genexpressie kunnen veranderen en onderdrukte OL's kunnen beïnvloeden. Het team ontdekte dat de verbinding ESI1 (epigenetische silencing inhibitor-1) bijna vijf keer krachtiger was dan alle andere onderzochte verbindingen.

De verbinding verdrievoudigde de niveaus van de gewenste histonmarkering H3K27ac in OL's, terwijl de niveaus van twee repressieve histonmarkeringen drastisch werden verlaagd. Bovendien onthulde de studie een nieuwe manier waarop ESI1 de vorming van speciale membraanvrije regulerende knooppunten, bekend als "biomoleculaire condensaten", in de celkern bevordert, die de vet- en cholesterolniveaus reguleren.

Deze knooppunten fungeren als brandpunten voor de productie van essentiële vetten en cholesterol, die nodig zijn voor de aanmaak van myeline, een belangrijk onderdeel van zenuwvezels.

Aantonen van voordelen bij muizen en in laboratoria gekweekt menselijk weefsel

Bij zowel ouder wordende muizen als muizen die MS nabootsen, verhoogde ESI1-behandeling de aanmaak van myelineschedes en verbeterde het verlies van neurologische functies. De testen omvatten het volgen van genactivatie, het meten van microscopisch kleine nieuwe myelineschedes rond axonen en het vaststellen dat behandelde muizen sneller een waterdoolhof konden voltooien.

Het team testte de behandeling vervolgens op in het laboratorium gekweekte menselijke hersencellen. Het team gebruikte een type hersenorganoïde genaamd myeline-organoïden. Deze zijn veel eenvoudiger dan volwaardige hersenen, maar produceren nog steeds complexe myeliniserende cellen. Wanneer de organoïden werden blootgesteld aan ESI1, verlengde de behandeling de myelineschede van de myeliniserende cellen, meldt de studie.

Gevolgen en volgende stappen

MS is de bekendste van verschillende belangrijke neurodegeneratieve aandoeningen. De nieuwe bevindingen zouden kunnen leiden tot een nieuwe aanpak om de degeneratieve effecten van deze aandoeningen te stoppen, aldus Lu.

Behandelingen voor myelineregeneratie kunnen ook nuttig zijn voor mensen die herstellen van hersen- en ruggenmergletsel.

Maar de meest verstrekkende implicatie van het onderzoek is de mogelijkheid dat ESI1 of vergelijkbare verbindingen gebruikt kunnen worden om de cognitieve achteruitgang die vaak met de leeftijd optreedt, te vertragen of zelfs terug te draaien. Veel studies hebben aangetoond dat myelineverlies een rol speelt bij leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang, aldus Lu.

Er is echter meer onderzoek nodig om te bepalen of ESI1 als potentiële behandeling in klinische studies kan worden toegepast. De effecten van ESI1 moeten bijvoorbeeld mogelijk worden beïnvloed door de dosis en de duur van de behandeling aan te passen of door op specifieke tijdstippen "pulstherapie" te gebruiken. Meer onderzoek is ook nodig om te bepalen of er nog effectievere verbindingen dan ESI1 kunnen worden ontwikkeld.

"Deze studie is nog maar het begin", zegt Lu. "Vóór de ontdekking van ESI1 dachten de meeste wetenschappers dat remyelinisatiefalen bij MS te wijten was aan een vertraagde ontwikkeling van de progenitorcellen. Nu laten we zien dat het omkeren van de downregulatie van OL's in de beschadigde hersenen myelineregeneratie mogelijk kan maken."