Nieuw eiwit ontdekt als doelwit voor behandeling van diabetes

Diabetes is fundamenteel gezien een ziekte die wordt veroorzaakt door stress. Microscopische stress, die ontstekingen veroorzaakt en de insulineproductie van de alvleesklier blokkeert, en systemische stress, door het verlies van het hormoon dat de bloedsuikerspiegel reguleert. Wetenschappers van de University of California, San Francisco (UCSF) hebben een molecuul ontdekt dat een sleutelrol speelt bij het versterken van stress in de vroegste stadia van diabetes: TXNIP (thioredoxin-interacting protein). Dit molecuul stimuleert ontstekingen, wat leidt tot de dood van insulineproducerende cellen in de alvleesklier.

De resultaten van het onderzoek werden gepubliceerd in het tijdschrift Cell Metabolism, parallel aan het werk van wetenschappers van Washington University in St. Louis.

De studie kan worden gezien als een routekaart voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die werken door de effecten van TXNIP te blokkeren en zo de ontsteking die het veroorzaakt te voorkomen of te stoppen. Wetenschappers die in dit veld werken, zijn van mening dat deze strategie patiënten in een vroeg stadium van de ziekte kan helpen, wanneer diabetes zich net begint te ontwikkelen of op het punt staat zich te ontwikkelen (een periode die bekend staat als de "huwelijksreisperiode").

Talrijke klinische studies hebben aangetoond dat veranderingen in voeding en andere benaderingen het begin van diabetes bij sommige mensen kunnen vertragen en bij anderen zelfs kunnen voorkomen. Het belangrijkste doel van deze studie is om een manier te vinden om de wittebroodswekenperiode onbeperkt te verlengen, aldus onderzoeksleider Feroz Papa, MD, PhD, universitair hoofddocent geneeskunde aan de UCSF en onderzoeker bij het UCSF Diabetes Center en het California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes wordt veroorzaakt door een storing in gespecialiseerde cellen in de alvleesklier, bètacellen genaamd, die het hormoon insuline produceren, dat de bloedsuikerspiegel reguleert. Eén bètacel kan een miljoen insulinemoleculen per minuut aanmaken. Dit betekent dat ongeveer een miljard bètacellen in een gezonde alvleesklier per jaar meer insulinemoleculen aanmaken dan er zandkorrels op een strand of in een woestijn ter wereld zijn. Als de bètacellen afsterven, kan de alvleesklier niet genoeg insuline produceren en kan het lichaam de bloedsuikerspiegel niet op peil houden. Dit is precies wat er gebeurt bij diabetes.

Onderzoek dat de afgelopen jaren is uitgevoerd, heeft Dr. Papa en zijn collega's tot de conclusie gebracht dat stress in het endoplasmatisch reticulum (ER) de oorzaak is van de vernietiging van bètacellen en diabetes.

Het endoplasmatisch reticulum is in elke cel aanwezig en de met membranen bedekte structuren ervan zijn gemakkelijk zichtbaar onder een microscoop. In alle cellen speelt het ER een cruciale rol bij het verwerken en vouwen van de eiwitten die ze synthetiseren. Maar voor bètacellen is deze structuur van bijzonder belang vanwege hun gespecialiseerde functie: het afscheiden van insuline.

Accumulatie van onherstelbaar hoge niveaus van ontvouwde eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER) veroorzaakt hyperactivatie van intracellulaire signaalroutes, de zogenaamde ontvouwde eiwitrespons (UPR), die tot doel heeft het apoptotische programma te activeren. Wetenschappers hebben ontdekt dat het eiwit TXNIP een belangrijk knooppunt is in deze "terminale ontvouwde eiwitrespons". Het eiwit TXNIP wordt snel geïnduceerd door IRE1α, een bifunctionele kinase/endoplasmatisch reticulum endoribonuclease (RNase). Hyperactief IRE1α verhoogt de stabiliteit van TXNIP-messenger-RNA's door de niveaus van het TXNIP-destabiliserende microRNA miR-17 te verlagen. Verhoogde TXNIP-eiwitniveaus activeren op hun beurt het NLRP3-inflammasoom, wat leidt tot procaspase-1-splitsing en de secretie van interleukine 1β (IL-1β). Bij Akita-muizen vermindert txnip-gendeletie de dood van pancreas-β-cellen tijdens ER-stress en onderdrukt het door misvouwing van pro-insuline geïnduceerde diabetes. Tot slot onderdrukken kleine moleculaire RNase-remmers IRE1α de TXNIP-synthese, waardoor de secretie van IL-1β wordt geblokkeerd. De IRE1α-TXNIP-route wordt dus gebruikt in de terminale respons op ontvouwde eiwitten om aseptische ontsteking en geprogrammeerde celdood te stimuleren en kan een doelwit zijn voor de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van cellulaire degeneratieve ziekten.

Als u de bètacel beschouwt als een miniatuurfabriek, kunt u de SEH zien als een verzendmagazijn: een plek waar het eindproduct op fraaie wijze wordt verpakt, gelabeld en naar de bestemming wordt verzonden.

Het endoplasmatisch reticulum van gezonde cellen is als een goed georganiseerd magazijn: goederen worden snel verwerkt, verpakt en verzonden. Maar het SEH onder stress lijkt op een ruïne met onverpakte goederen die overal rondslingeren. Hoe langer dit duurt, hoe meer alles in verval raakt, en het lichaam lost het probleem radicaal op: het brandt de fabriek praktisch af en sluit het magazijn.

Wetenschappelijk gezien initieert de cel de zogenaamde "ontvouwde eiwitrespons" in het ER. Dit proces activeert ontstekingen die worden gemedieerd door het eiwit interleukine-1 (IL-1) en zet uiteindelijk een programma van apoptose – geprogrammeerde celdood – in gang.

Op lichaamsschaal valt dit verlies mee: met ongeveer een miljard bètacellen in de alvleesklier kunnen de meeste mensen zich de luxe veroorloven om er een klein aantal te verliezen. Het probleem is dat te veel mensen te veel reserves verbruiken.

"De alvleesklier heeft niet zoveel reserve - als deze cellen afsterven, moeten de resterende cellen 'voor twee' werken", legt Dr. Papa uit. Op een gegeven moment raakt het evenwicht verstoord en ontstaat diabetes.

Verschillende farmaceutische bedrijven zijn zich ervan bewust hoe belangrijk ontstekingen zijn bij de ontwikkeling van diabetes. Daarom voeren ze al klinische proeven uit met nieuwe medicijnen die gericht zijn op het eiwit interleukine-1.

In hun werk benadrukken Dr. Papa en zijn collega's de rol van een tot nu toe onderschatte sleutelspeler in dit proces, het eiwit TXNIP, als een nieuw doelwit voor medicijnen: TXNIP is betrokken bij het initiëren van destructieve ER-stress, de reactie op ontvouwde eiwitten, ontstekingen en celdood.

De wetenschappers ontdekten dat het IRE1-eiwit aan het begin van dit proces TXNIP induceert, wat direct leidt tot de synthese van IL-1 en ontsteking. Door TXNIP uit de vergelijking te verwijderen, worden de cellen beschermd tegen afsterven. Wanneer muizen met een TXNIP-deficiëntie worden gekruist met dieren die vatbaar zijn voor diabetes, zijn de nakomelingen volledig beschermd tegen de ziekte, omdat hun insulineproducerende bètacellen de kans krijgen om te overleven.

Dr. Papa gelooft dat het remmen van TXNIP bij mensen hun bètacellen zou kunnen beschermen, waardoor mogelijk het begin van diabetes zou kunnen worden uitgesteld – een idee dat nu verder moet worden ontwikkeld en uiteindelijk in klinische studies moet worden getest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]