Dragers van colibactine-producerende E. coli hebben een driemaal zo groot risico om colorectale kanker te ontwikkelen

Een onderzoek van Japanse oncologen en gastro-enterologen is gepubliceerd in eGastroenterology: bij mensen met familiaire adenomateuze polyposis (FAP) werd in poliepmonsters gezocht naar E. coli, die de eilandjes van PKS draagt en het genotoxine colibactine produceert. Het bleek dat bij patiënten bij wie al darmkanker was vastgesteld, de aanwezigheid van dergelijke bacteriën in poliepen drie keer vaker voorkwam dan bij patiënten zonder voorgeschiedenis van kanker. Dit ondersteunt het idee dat individuele micro-organismen van het microbioom carcinogenese in de genetisch kwetsbare dikke darm kunnen versnellen.

Achtergrond van de studie

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijk syndroom als gevolg van APC-mutaties, waarbij de dikke darm bezaaid is met adenomen en het risico op colorectale kanker (CRC) al op jonge leeftijd extreem hoog is. Zelfs met actieve endoscopische monitoring en medicatiepreventie ontwikkelen sommige patiënten zich snel, wat aanleiding geeft tot de zoektocht naar aanvullende "versnellers" van carcinogenese, waaronder componenten van het darmmicrobioom.

Een dergelijke kandidaat wordt al lang beschouwd als colibactine, een genotoxine van Escherichia coli -stammen die de eilandjes van pks dragen. In modellen en klinische studies veroorzaakt het DNA-schade, karakteristieke vertragingen in de celcyclus en vormt het een herkenbare mutatiesignatuur (SBS88/ID18) in het colonepitheel; bij sommige patiënten met sporadische colorectale kanker (CRC) onderscheidt de aanwezigheid van deze signatuur een specifiek moleculair subtype van de tumor. Dit maakt pks+ E. coli een potentiële risicofactor, vooral wanneer de genetische achtergrond al "voorbereid" is op tumorgroei.

Gegevens over erfelijke syndromen zijn echter fragmentarisch: de meeste studies hebben sporadische colorectale kanker onderzocht in plaats van precancereuze aandoeningen zoals FAP; er zijn vaak ontlastingsmonsters of 'gemengde' weefsels gebruikt, waardoor het moeilijk is om de bacteriën specifiek aan poliepen te koppelen; en weefselmarkers van DNA-schade (bijv. γ-H2AX) en ontsteking zijn zelden parallel beoordeeld om dichter bij het mechanisme te komen. Daarom blijft de vraag of pks+ E. coli vaker voorkomt bij poliepen van patiënten met FAP en of dit verband houdt met klinische kenmerken van een hoger oncologisch risico.

Een nieuwe studie in eGastroenterology pakt deze lacune aan: in een cohort patiënten met FAP, veelal zonder eerdere colorectale chirurgie, zochten onderzoekers naar pks+ E. coli in poliepen en correleerden de aanwezigheid ervan met de voorgeschiedenis van dikkedarmkanker en weefselmarkers van DNA-schade/ontsteking. Deze opzet stelt ons in staat om niet alleen de prevalentie van een mogelijke risicofactor te beoordelen, maar ook de biologische voetafdruk ervan in het doelwit van carcinogenese: colonadenomen bij FAP.

Context: Waarom colibactine en FAP

Colibactineproducerende E. coli (pks+ E. coli ) is al aangetroffen bij ongeveer 67% van de patiënten met sporadische colorectale kanker en ongeveer 21% van de gezonde mensen; in experimenten veroorzaakt het toxine DNA-schade (γ-H2AX), celcyclusstop en versnelt het tumorvormingsproces. Bij FAP, een erfelijke aandoening die geassocieerd wordt met een APC-mutatie, is de darm bezaaid met adenomen, en elke "toename" van het risico is bijzonder ernstig. Het nieuwe onderzoek bestudeert niet na verwijdering van de darm, maar bij patiënten met een behouden dikke darm – dat wil zeggen in de meest "natuurlijke" omgeving voor de microbiota.

Hoe het gedaan werd

Van januari 2018 tot en met augustus 2019 werden bij 75 patiënten met FAP poliep- en mucosale monsters verzameld tijdens endoscopie en getest op pks+ E. coli. Tegelijkertijd werden klinische factoren beoordeeld en werd immunohistochemie uitgevoerd voor DNA-schade (γ-H2AX) en ontstekingsmarkers (IL-6, IL-1β). Patiënten die geen colorectale operatie ondergingen, werden apart vergeleken om de effecten van de operatie op de microbiota uit te sluiten.

Belangrijkste resultaten

Bij niet-geopereerde patiënten met FAP kwam dragerschap van pks+ E. coli in poliepen significant vaker voor bij patiënten die eerder darmkanker hadden gehad: odds ratio 3,25 (95% BI 1,34-7,91). Bij poliepen met pks+ bacteriën kleurde γ-H2AX (een teken van DNA-schade) sterker en neigde IL-6 toe te nemen; IL-1β veranderde niet significant. Bij rokers kwam pks+ E. coli vaker voor, terwijl geslacht, leeftijd en alcoholgebruik geen significante associatie vertoonden. Het is opmerkelijk dat bij patiënten na een darmoperatie geen pks+ bacteriën in poliepen werden aangetroffen - een indirecte aanwijzing voor de mate waarin de operatie het microbiële "veld" verandert.

Wat is belangrijk om te onthouden (in twee stappen)

• Er is een verband, maar causaliteit is niet bewezen: de studie is associatief en bedoeld om een hypothese te genereren. Grote multicenter cohorten en longitudinale observaties zijn nodig.
• De biomarkers van de ‘voetafdruk’ van colibactine zijn duidelijk: γ-H2AX en het ontstekingssignaal (IL-6) waren verhoogd in pks+-poliepen. Mechanistisch gezien past dit in het beeld van door colibactine geïnduceerde genomische instabiliteit.

Waarom dit belangrijk is voor patiënten met erfelijk risico

FAP is een zeldzame maar ernstige aandoening: adenomen komen in tientallen tot honderden aantallen voor en het risico op kanker is al op jonge leeftijd hoog. Als een deel van dit risico wordt "aangewakkerd" door een specifieke bacterie, ontstaan er nieuwe preventiemogelijkheden. In de studie benadrukken de auteurs dat pks+ E. coli niet geassocieerd was met de "dichtheid" van poliepen (de ernst van FAP) - dat wil zeggen, het is waarschijnlijker dat we het hebben over een kwalitatieve versneller van carcinogenese, en niet slechts een "satelliet" van meerdere adenomen.

Wat zou dit in de praktijk kunnen betekenen (voorlopig hypothetisch)

• Screening op microbieel risico: zoeken naar pks+ E. coli in biopten/ontlasting als onderdeel van de surveillance van patiënten met FAP.
• Lokale preventie van microbiota: gericht op colibactine (bacteriofagen, selectieve antibiotica, probiotica/postbiotica) - alleen na klinische proeven.
• Responsmarkers: monitoring van γ-H2AX en IL-6 als indicatoren van microbiële stress tijdens interventies.
• Gedragsfactoren: Stoppen met roken lijkt bijzonder relevant gezien de hogere incidentie van pks+ bij rokers.

Beperkingen die de auteurs zelf eerlijk hebben aangegeven

Een kleine steekproef en één centrum beperken de statistische power; niet alle leefstijlfactoren (bijv. dieet) worden meegenomen; een vertekende selectie van poliepen is mogelijk; bij sommige patiënten was er geen genetische verificatie vanwege wettelijke beperkingen. De auteurs merken afzonderlijk op dat bevestiging nodig is met externe cohorten en een zoektocht naar de colibactine-"signatuur" in het mutatieprofiel (SBS88) - dit zou helpen om van de associatie over te gaan op meer overtuigende conclusies over de bijdrage van het toxine.

Wat nu?

Een logische volgende stap is multicenteronderzoek voor/na interventies (poliepectomie, microbiota-sanering), integratie van microbioomtesten met klinische en moleculaire markers, en testen of eradicatie van pks+ E. coli het reële risico op kanker bij mensen met FAP vermindert. Als de hypothese wordt bevestigd, hebben we een zeldzaam voorbeeld van hoe een specifieke microbiële factor kan worden ingezet voor kankerpreventie bij een erfelijk syndroom.

Bron: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Bijdrage van colibactine-producerende Escherichia coli aan coloncarcinogenese. eGastro-enterologie. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177