SOX2 – de ‘plasticiteitsschakelaar’ bij prostaatkanker: hoe één factor tumoren helpt hun uiterlijk te veranderen en therapie te ontlopen

Een uitgebreid overzicht van de rol van transcriptiefactoren uit de SOX-familie bij prostaatkanker, met een speciale focus op SOX2, is gepubliceerd in het tijdschrift Genes & Diseases. De auteurs verzamelen en systematiseren bewijs dat SOX2 niet alleen een marker is van de stamcelstatus van cellen, maar ook een actieve aanjager van groei, invasie, metastasering en medicijnresistentie, geassocieerd met een hogere mate van maligniteit en een ongunstige prognose. Bijzondere aandacht wordt besteed aan lineaire plasticiteit: onder druk van hormonale therapie kan de tumor "afglijden" van adenocarcinoom naar het neuro-endocriene fenotype (NEPC) - dit is waar SOX2 zich vaak in het middelpunt van de belangstelling bevindt.

Achtergrond van de studie

Prostaatkanker blijft een van de belangrijkste doodsoorzaken bij mannen. Het belangrijkste klinische probleem in de late stadia is medicijnresistentie na onderdrukking van het androgeensignaal (ADT/ARTT) en de overgang naar een castratieresistente vorm. Steeds meer gegevens wijzen erop dat tumoroverleving niet alleen wordt gegarandeerd door nieuwe mutaties, maar ook door lineaire plasticiteit: cellen veranderen van identiteit van het luminale adenocarcinoomfenotype naar het androgeenonafhankelijke neuro-endocriene (NEPC), waar standaard hormonale benaderingen vrijwel niet werken. Deze transformatie wordt getriggerd door transcriptionele en epigenetische programma's onder druk van therapie.

Centraal in deze programma's staan transcriptiefactoren van de SOX-familie, met name SOX2. Normaal gesproken behoudt het zijn pluripotentie en vroege weefselontwikkeling, en in een tumor wordt het 'hergebruikt' voor overlevingstaken: het bevordert de proliferatie, onderdrukt apoptose, bevordert invasie en metastasering, verhoogt de resistentie tegen behandeling en speelt een rol bij de overschakeling van de afstammingslijn naar de neuro-endocriene route. Op weefselniveau komen hoge SOX2-niveaus vaker voor bij agressieve varianten van prostaatkanker en correleren ze met een ongunstige prognose.

Mechanistisch gezien is SOX2 geïntegreerd in lymfeklieren die vaak verstoord zijn bij patiënten met "therapie-geïnduceerde" plasticiteit: verlies van TP53/RB1, verminderde AR-signalering, cross-over van de PI3K/AKT- en MAPK/ERK-route, evenals epigenetische herbedrading en regulatie door niet-coderende RNA's. In dergelijke situaties vergemakkelijkt SOX2 de ontsnapping van tumorcellen aan de AR-controle en handhaaft het neuro-endocriene programma's, waardoor de ziekte ongevoelig wordt voor standaard hormonale therapie.

Vandaar de toegepaste vraag: kunnen SOX2 en gerelateerde factoren worden gebruikt als biomarkers voor plasticiteit/NEPC-risico en als targets voor combinatietherapie (remmers van onderhoudscascades, epigenetische geneesmiddelen, oligonucleotide-benaderingen)? De review in Genes & Diseases systematiseert de verzamelde gegevens over de rol van SOX-factoren bij prostaatkanker en benadrukt SOX2 als een belangrijke 'schakelaar' voor tumorplasticiteit - met directe conclusies voor patiëntstratificatie en het ontwerp van toekomstige klinische studies.

Kernidee: SOX2 als architect van tumor-‘herkwalificatie’

Uit het onderzoek blijkt dat een verhoogde SOX2-expressie in prostaatkankerweefsels verband houdt met een agressief beloop en een slechtere prognose. Op cellulair niveau geldt de volgende factor:

• verbetert de proliferatie en overleving (onder meer door anti-apoptotische programma's);
• verhoogt invasie/migratie en bevordert metastasering;
• vormt resistentie tegen therapieën (van androgeentekort tot cytotoxische middelen);
• veroorzaakt een lineaire reorganisatie van castratieresistente prostaatkanker (CRPC) naar NEPC.
  Op de moleculaire kaart is dit geassocieerd met de kruisroutes van PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interactie met embryonale pluripotentiefactoren en regulatie door niet-coderende RNA's.

Hoe houdt SOX2 precies de touwtjes in handen?

Normaal gesproken is SOX2 belangrijk voor de ontwikkeling van de prostaat en het behoud van de stamcelstatus. In een tumor gebruikt het dezelfde 'tools':

• Lineage plasticiteit en EMT. SOX2 is betrokken bij de overgang naar een neuro-endocrien fenotype, handhaaft een intermediaire stamcelachtige toestand en faciliteert de epitheliale-mesenchymale transitie. Een aantal studies heeft de associatie beschreven van SOX2 met neuronale factoren (bijv. ASCL1) tijdens CRPC→NEPC-conversie.
• Groeisignaalassen. Activering van PI3K/AKT en MAPK/ERK helpt cellen te delen en apoptose te voorkomen; Hedgehog versterkt vaak hetzelfde proces, mogelijk met SOX2 als volgende schakel.
• Regulering door niet-coderende RNA's. MicroRNA's en lange niet-coderende RNA's regelen de niveaus van SOX2 en zijn doelwitten nauwkeurig; het veranderen van dit veld is een typische tumortechniek voor snelle aanpassing.

Wat betekent dit voor de kliniek - drie praktische vectoren

1. Biomarker voor ziekterisico en -traject. Verhoogde SOX2-waarden gaan gepaard met een agressiever beloop, en expressiekaarten kunnen aangeven waar neuro-endocriene conversie en medicijnresistentie te verwachten zijn. 2) Therapeutisch doelwit. Verschillende benaderingen zijn conceptueel beschikbaar: onderdrukking van de transcriptionele activiteit van SOX2, targeting van ondersteunende pathways (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) en modulatie van de regulerende niet-coderende RNA's. 3) Combinatietherapieën. Deze review benadrukt de logica van een vroege combinatie van anti-SOX2-strategieën met androgeengerichte therapie in subgroepen met een hoog risico op plasticiteit. Dit is een onderwerp voor fase II/III klinische studies.

Waarom komt dit onderwerp nu ter sprake?

De "epidemie" van castratieresistente en neuro-endocriene prostaatkanker duurt voort, waarbij standaard hormonale regimes snel hun effectiviteit verliezen. Tegen deze achtergrond benadrukken zowel wetenschappelijke publicaties als persberichten de rol van SOX2 als een centrale "schakelaar" die tumoren helpt therapeutische druk te overleven, hun identiteit te veranderen en te blijven groeien. Om gerichte interventies te ontwikkelen, is het niet zozeer belangrijk om één enkel eiwit "uit te schakelen", maar om het netwerk van interacties en bronnen van plasticiteit te verstoren.

Wat moet er nog meer getest worden (onderzoeksroutekaart)

• Prospectieve validatie van SOX2 als prognostische marker (inclusief NEPC-risico) in multicentercohorten.
• Functionele testen van combinaties (PI3K/AKT-remmers, MAPK/ERK-remmers, BET-modulatoren, oligonucleotiden tegen regulerende RNA's, PROTAC's/degraders) in modellen waarin plasticiteit wordt geïnduceerd door klinisch relevante therapeutische druk.
• Diagnostische panels: gezamenlijke beoordeling van SOX2 met AR-signalering, ASCL1, epigenetische en miRNA-signaturen voor patiëntselectie in studies.
  Deze stappen zullen helpen om het conceptuele doelwit om te zetten in een praktisch hulpmiddel voor stratificatie en behandeling.

Belangrijke disclaimers

Dit is een review die uiteenlopende gegevens combineert en interpreteert (celmodellen, dierexperimenten, weefselmarkerstudies, retrospectieve klinieken). De causaliteit en omvang van de effecten in de praktijk vereisen gerandomiseerde studies en gestandaardiseerde diagnostiek van plasticiteit. Niettemin komen de consensus van verschillende bronnen – van PubMed-abstracts tot onafhankelijke reviews over SOX2 – tot een consensus: het is een van de belangrijkste regulatoren van het agressieve beloop van prostaatkanker en een waardevol doelwit voor gerichte oncologie.

Oorspronkelijke bron: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. De rol van SOX-transcriptiefactoren bij prostaatkanker: focus op SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.