Pyruvaat kinase deficiëntie: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

Pyruvaatkinasedeficiëntie is na G6PD-deficiëntie de tweede meest voorkomende oorzaak van erfelijke hemolytische anemie. Het wordt autosomaal recessief overgeërfd, manifesteert zich als chronische hemolytische (niet-sferocytaire) anemie, komt voor met een frequentie van 1:20.000 in de bevolking en wordt waargenomen in alle etnische groepen.

Pathogenese van pyruvaatkinase-deficiëntie

Door een tekort aan pyruvaatkinase in de erytrocyt treedt een blokkade van de glycolyse op, wat leidt tot onvoldoende aanmaak van adenosinetrifosfaat (ATP). Door de daling van de ATP-spiegel in de rijpe erytrocyt wordt het transport van kationen verstoord: er treedt verlies van kaliumionen op en het uitblijven van een toename van de concentratie natriumionen in de erytrocyt, waardoor de concentratie monovalente ionen afneemt en dehydratie van de cel optreedt.

Pyruvaatkinase is een van de belangrijkste enzymen van de glycolytische route. Pyruvaatkinase katalyseert de omzetting van fosfo-enolpyruvaat in pyruvaat en neemt zo deel aan de glycolytische reactie van ATP (adenosinetrifosfaat)-vorming. Het enzym wordt allosterisch geactiveerd door fructose-1,6-difosfaat (F-1,6-DP) en geremd door het resulterende ATP. Bij pyruvaatkinasedeficiëntie hopen 2,3-difosfoglyceraat en andere glycolyseproducten zich op in erytrocyten. De concentratie van ATP, pyruvaat en lactaat in erytrocyten is verlaagd. Paradoxaal genoeg is de concentratie van adenosinemonofosfaat (AMP) en ADP in erytrocyten ook verlaagd, voornamelijk vanwege de afhankelijkheid van ATP van fosforibosylpyrofosfaatsynthetase en andere enzymen die betrokken zijn bij de synthese van adeninenucleotiden. ATP-tekort beïnvloedt ook de synthese van nicotinamide-adeninedinucleotide (NAD). Omdat de glycolysesnelheid wordt beperkt door de beschikbaarheid (hoeveelheid) van NAD, draagt onvoldoende NAD-synthese bij aan een verdere afname van de ATP-vorming en veroorzaakt hemolyse van rode bloedcellen. De ziekte erft autosomaal recessief over.

Diagnose van pyruvaatkinase-deficiëntie

Op basis van de bepaling van de pyruvaatkinaseactiviteit in rode bloedcellen is de activiteit doorgaans verlaagd tot 5-20% van de norm. Om de erfelijke aard van de ziekte te bevestigen, is onderzoek van de ouders en familieleden van patiënten noodzakelijk.

Hematologische parameters

Een algemeen bloedonderzoek toont tekenen van hemolytische niet-sferocytaire anemie:

• hemoglobineconcentratie - 60-120 g/l;
• hematocriet - 17-37%;
• normochromie;
• normocytose (bij kinderen jonger dan één jaar en met een hoge reticulocytose is macrocytose mogelijk);
• reticulocyten 2,5-15%, na splenectomie - tot 70%;
• morfologische kenmerken:
  • polychromasie van erythrocyten;
  • anisocytose;
  • poikilocytose;
  • de aanwezigheid van normoblasten is mogelijk.

De osmotische resistentie van rode bloedcellen verandert vóór incubatie niet, maar neemt na incubatie af en wordt gecorrigeerd door de toevoeging van ATP.

Autohemolyse neemt aanzienlijk toe en wordt gecorrigeerd door de toevoeging van ATP, maar niet van glucose.

De activiteit van erytrocytpyruvaatkinase neemt af tot 5-20% van de normale waarde, het gehalte aan 2,3-difosfoglyceraat en andere intermediaire metabolieten van de glycolyse neemt 2-3 keer toe; door de toename van het gehalte aan 2,3-difosfoglyceraat verschuift de zuurstofdissociatiecurve naar rechts (de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof neemt af).

De screeningstest is gebaseerd op de fluorescentie van NADH onder ultraviolet licht: fosfo-enolpyruvaat, NADH en lactaatdehydrogenase worden toegevoegd aan het te testen bloed, op filterpapier aangebracht en onder ultraviolet licht onderzocht. Bij pyruvaatkinasedeficiëntie wordt er geen pyruvaat gevormd en wordt er geen NADH gebruikt, waardoor de fluorescentie 45-60 minuten aanhoudt. Normaal gesproken verdwijnt de fluorescentie na 15 minuten.

Symptomen van pyruvaatkinase-deficiëntie

De ziekte kan op elke leeftijd worden vastgesteld, maar manifesteert zich meestal in de eerste levensjaren van een kind. De ernst van de aandoening varieert; ernstige bloedarmoede kan worden waargenomen, die niet door medicatie wordt veroorzaakt. Geelzucht ontwikkelt zich meestal vanaf de geboorte. Hemolyse is intracellulair gelokaliseerd en treedt gelijkmatig op in verschillende organen met reticulo-endotheelcellen. Patiënten hebben een bleke huid, geelzucht en splenomegalie. Splenomegalie is bijna altijd aanwezig. Met de leeftijd ontwikkelen zich galstenen, secundaire ijzerstapeling en veranderingen in de botten (als gevolg van frequente transfusies van rode bloedcellen). Aplastische crises worden veroorzaakt door een parvovirus B19-infectie.

Behandeling van pyruvaatkinase-deficiëntie

Foliumzuur 0,001 g/dag.

Vervangende therapie met rode bloedcellen om het hemoglobinegehalte boven 70 g/l te houden.

Splenectomie wordt alleen toegepast wanneer de behoefte aan rode bloedceltransfusies boven de 200-220 ml/kg per jaar stijgt (bij een rode bloedcel-Ht van 75%), splenomegalie gepaard gaande met pijn in het linker hypochondrium en/of de dreiging van een miltruptuur, en bij hypersplenisme. Vóór de chirurgische behandeling moet de patiënt gevaccineerd zijn tegen meningokokken-, pneumokokken- en Haemophilus influenzae type B-infectie.

Het is niet wenselijk om salicylaten te gebruiken, aangezien salicylaten bij een pyruvaatkinase-deficiëntie een verstoring van de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën veroorzaken.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]