Pathogenese van aplastische anemie

Volgens moderne concepten die zijn gebaseerd op talrijke culturele, elektronenmicroscopische, histologische, biochemische en enzymatische onderzoeksmethoden, zijn er drie hoofdmechanismen van belang bij de pathogenese van aplastische anemie: directe schade aan pluripotente stamcellen (PSC's), veranderingen in de micro-omgeving van de stamcel en, als gevolg daarvan, remming of verstoring van de functie ervan; en een immunopathologische aandoening.

Volgens moderne concepten is de oorzaak van pancytopenie op cellulair en kinetisch niveau een significante afname van het aantal PSC's en meer mature, toegewijde voorlopercellen van erythro-, myelo- en trombocytopoëse. Een zekere rol wordt ook gespeeld door een kwalitatief defect van resterende stamcellen, uitgedrukt in hun onvermogen om een voldoende aantal mature nakomelingen te produceren. Het defect van PSC's is een primaire aandoening die zich manifesteert of verergert onder invloed van verschillende etiologische factoren. De voorrang van het defect van PSC's, als leidende factor in de pathogenese van aplastische anemie, is gebaseerd op de detectie van een sterke afname van het kolonievormende vermogen van beenmergcellen bij patiënten, die zelfs tijdens de periode van klinische en hematologische remissie aanhoudt, en de detectie van morfologisch defecte hematopoëtische cellen, wat wijst op de functionele inferioriteit van PSC's. Het is vastgesteld dat wanneer het PSC-niveau met meer dan 10% afneemt ten opzichte van de norm, er een onevenwicht ontstaat tussen differentiatie- en proliferatieprocessen, waarbij differentiatie overheerst. Dit verklaart hoogstwaarschijnlijk de afname van het kolonievormende vermogen van het beenmerg. De primaire rol van het PSC-defect bij aplastische anemie wordt bevestigd door de volgende feiten:

• de ontwikkeling van aplastische anemie is mogelijk tegen de achtergrond van het gebruik van chlooramfenicol (levomycetine), dat de opname van aminozuren in mitochondriale eiwitten en de RNA-synthese in voorlopercellen van het beenmerg onomkeerbaar remt, wat leidt tot een verstoring van hun proliferatie en differentiatie;
• blootstelling aan straling leidt tot de dood van een deel van de PSC en veranderingen die zich ontwikkelen in het stamsysteem van bestraalde personen kunnen de oorzaak zijn van aplastische anemie;
• de effectiviteit van allogene beenmergtransplantatie bij aplastische anemie is bewezen;
• Het verband tussen aplastische anemie en klonale ziekten is bevestigd: de transformatie van aplastische anemie naar paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, myelodysplastisch syndroom en acute myeloblastische leukemie is mogelijk.

Momenteel wordt aangenomen dat de afname van de hematopoëtische progenitorpool wordt gemedieerd door het mechanisme van geprogrammeerde celdood (apoptose). De oorzaak van de ontwikkeling van hematopoëtische aplasieën is waarschijnlijk een verhoogde apoptose van stamcellen. Een verhoogde gevoeligheid van stamcellen voor apoptose kan aangeboren zijn (een dergelijk mechanisme is gepostuleerd voor aangeboren aplasieën) of worden veroorzaakt door hyperexpressie van pro-apoptotische genen door geactiveerde deelnemers aan de immuunrespons (idiopathische aplasieën, aplasieën na infusie van donorlymfocyten) of myelotoxische effecten (γ-straling). Er is vastgesteld dat de snelheid van afname van de progenitorpool en specifieke effectormechanismen van apoptose verschillen in verschillende varianten van AA.

Een belangrijk aspect van de pathogenese van aplastische anemie is de pathologie van de hematopoëtische micro-omgeving. Een primair defect van de cellen van de hematopoëtische micro-omgeving is mogelijk, zoals blijkt uit een afname van de kolonievormende functie van beenmergfibroblasten en een verandering in de ultrastructurele en ultracytochemische indices van cellen in de beenmergstroma-micro-omgeving. Zo worden bij patiënten met aplastische anemie, naast totale vetdegeneratie, veranderingen waargenomen die gemeenschappelijk zijn voor alle stromacellen, ongeacht hun lokalisatie in het beenmergparenchym. Daarnaast werd een toename van het gehalte aan mitochondriën, ribosomen en polysomen in het cytoplasma van cellen gevonden. Een defect in de functie van het beenmergstroma is mogelijk, wat leidt tot een afname van het vermogen van stromacellen om hematopoëtische groeifactoren uit te scheiden. Virussen spelen een belangrijke rol bij de verandering van de hematopoëtische micro-omgeving. Het is bekend dat er een groep virussen bestaat die beenmergcellen kunnen aantasten: het hepatitis C-virus, het denguevirus, het Epstein-Barr-virus, het cytomegalovirus, het parvovirus B19 en het humaan immunodeficiëntievirus. Virussen kunnen hematopoëtische cellen zowel rechtstreeks als via veranderingen in de hematopoëtische micro-omgeving aantasten, zoals blijkt uit de detectie van meerdere pathologische insluitsels in de kernen van bijna alle stromacellen met behulp van elektronenmicroscopie. Persistente virusdeeltjes kunnen het genetisch apparaat van cellen aantasten, waardoor de overdracht van genetische informatie naar andere cellen wordt verstoord en intercellulaire interacties, die erfelijk kunnen zijn, worden verstoord.

Immunologische mechanismen voor de ontwikkeling van aplastische anemie zijn significant. Er zijn verschillende immuunfenomenen beschreven die zich mogelijk richten op hematopoëtisch weefsel: verhoogde activiteit van T-lymfocyten (voornamelijk met het CD8-fenotype) met verhoogde productie van interleukine-2 en onderdrukking van interleukine-1, onderdrukking van de natural killer-activiteit, verminderde rijping van monocyten tot macrofagen, verhoogde productie van interferon en mogelijk de aanwezigheid van antilichamen die de activiteit van kolonievormende cellen remmen. Verhoogde expressie van DR2-histocompatibiliteitsantigenen en verhoogde niveaus van tumornecrosefactor, een potentiële remmer van hematopoëse, zijn gemeld. Deze immunologische veranderingen leiden tot remming van hematopoëse en dragen bij aan de ontwikkeling van hematopoëtische aplasie.

De ontwikkeling van aplastische anemie berust dus op multifactoriële pathologische mechanismen.

Als gevolg van het schadelijke effect ondergaat het beenmerg van patiënten met aplastische anemie een aantal significante veranderingen. Onvermijdelijk neemt het aantal prolifererende hematopoëtische cellen af, wat leidt tot een wisselende mate van afname van de cellulariteit (nucleatie) van het beenmerg, evenals tot vervanging van beenmerg door vetweefsel (vetinfiltratie), een toename van het aantal lymfoïde elementen en stromacellen. In ernstige gevallen is er sprake van een bijna volledige verdwijning van hematopoëtisch weefsel. Het is bekend dat de levensduur van erytrocyten bij aplastische anemie wordt verkort, wat meestal te wijten is aan een afname van de activiteit van individuele erytroïde enzymen, terwijl tijdens een exacerbatie van de ziekte een toename van de foetale hemoglobinespiegel wordt waargenomen. Daarnaast is vastgesteld dat intramedullaire vernietiging van erytroïde cellen optreedt.

Pathologie van leukopoëse manifesteert zich door een afname van het aantal granulocyten en een verstoring van hun functie; er zijn structurele veranderingen in de lymfoïde pool in combinatie met een verstoring van de lymfocytkinetiek. Verminderde indicatoren van humorale immuniteit (concentratie van immunoglobines G en A) en niet-specifieke afweerfactoren (bèta-lysinen, lysozym). Verstoring van de trombopoëse uit zich in trombocytopenie, een sterke afname van het aantal megakaryocyten in het beenmerg en diverse morfologische veranderingen. De levensduur van bloedplaatjes is matig verkort.

Bij de pathogenese van erfelijke aplastische anemieën wordt grote waarde gehecht aan genetische defecten en de invloed van ongunstige effecten in de vroege stadia van de embryogenese. Momenteel is vastgesteld dat het optreden van erfelijke aplastische anemieën gepaard gaat met een verhoogde congenitale neiging van de PSC tot apoptose. Fanconi-anemie kan autosomaal recessief overerven; ongeveer 10-20% van de patiënten wordt geboren uit consanguine huwelijken. Cytogenetische studies bij kinderen met Fanconi-anemie toonden duidelijke veranderingen in de chromosoomstructuur aan in de vorm van diverse chromosomale afwijkingen (chromatidebreuken, -gaten, -herschikkingen, -uitwisselingen, -endoreduplicaties) veroorzaakt door veranderingen in chromosoom 1 en 7 (volledige of gedeeltelijke deletie of transformatie). Eerder werd gedacht dat de pathogenese van Fanconi-anemie gebaseerd is op een defect in DNA-herstel, aangezien veel middelen, clastogenen genaamd, worden gebruikt om Fanconi-anemie te diagnosticeren, wat het bovengenoemde mechanisme suggereert. Deze middelen (mitomycine C, diepoxybutaan, stikstofmosterd) beschadigen DNA door interstrengs- en intrastrengs-crosslinks en breuken te veroorzaken. Momenteel is een alternatieve hypothese dat de verhoogde gevoeligheid van Fanconi-anemiecellen voor mitomycine C te wijten is aan schade veroorzaakt door zuurstofradicalen, in plaats van afwijkingen in DNA-crosslinks. Zuurstofradicalen omvatten superoxide-anion, waterstofperoxide en hydroxylradicaal. Het zijn mutagenen, en met name hydroxyl-ionen kunnen chromosomale afwijkingen en DNA-breuken veroorzaken. Er bestaan verschillende detoxificatiemechanismen om zuurstofradicalen te verwijderen en cellen tegen schade te beschermen. Deze omvatten de enzymatische systemen superoxidedismutase (SOD) en catalase. Toevoeging van SOD of catalase aan lymfocyten van patiënten met Fanconi-anemie vermindert chromosoomschade. Klinische studies met recombinant SOD hebben aangetoond dat toediening ervan in sommige gevallen het aantal breuken vermindert. De verkregen gegevens dienden als basis voor een heroverweging van de rol van vrije zuurstofradicalen bij de verhoogde gevoeligheid van cellen van patiënten met Fanconi-anemie voor mitomycine C en voor het bestuderen van de rol van apoptose in deze situatie. Mitomycine C bestaat in een geïnactiveerde toestand en als een oxide. Veel enzymen in de cel kunnen het verlies van één elektron in het mitomycine C-molecuul katalyseren, waardoor het zeer actief wordt. Bij lage zuurstofconcentraties, die voorkomen in cellen van hypoxische cellijnen, reageert mitomycine C met DNA en leidt tot de vorming van crosslinks. Bij hoge zuurstofconcentraties, die kenmerkend zijn voor normale celculturen, wordt mitomycine C echter overgeoxideerd door zuurstof tot vrije zuurstofradicalen, waardoor het vermogen om DNA te crosslinken aanzienlijk wordt verminderd. Apoptosestudies met behulp van speciale onderzoekssystemen hebben aangetoond dat er bij lage (5%) zuurstofconcentraties geen verschillen zijn in de ernst van apoptose in normale cellen en cellen van patiënten met Fanconi-anemie. Bij hoge zuurstofconcentraties (20%) echter,die de vorming van vrije radicalen bevorderen onder invloed van mitomycine C, is apoptose in cellen van patiënten met Fanconi-anemie uitgesprokener en kwalitatief anders dan in normale cellen.

Bij Blackfan-Diamond-anemie is vastgesteld dat de ziekte niet gepaard gaat met een verlies van het vermogen van de micro-omgeving om erytropoëse te ondersteunen, noch met een immuunrespons tegen erytroïde precursors (studies die deze hypothese ondersteunen, hebben transfusie-afhankelijke alloimmunisatie aangetoond). De meest waarschijnlijke hypothese voor de ontwikkeling van Blackfan-Diamond-anemie is een intracellulair defect in signaaltransductiemechanismen of transcriptiefactoren in het stadium van vroege hematopoëse (de vroegste erytroïde precursor of pluripotente stamcel). Dergelijke veranderingen kunnen leiden tot een verhoogde gevoeligheid van erytroïde cellen voor apoptose: wanneer ze in vitro worden gekweekt zonder erytropoëtine, gaan dergelijke cellen sneller over tot geprogrammeerde celdood dan normale cellen van individuen uit de controlegroep.

Genetica van Blackfan-Diamond-anemie: meer dan 75% van de gevallen is sporadisch, 25% van de patiënten heeft een mutatie in het gen op chromosoom 19ql3, dat codeert voor ribosomaal proteïne S19. Het gevolg van deze mutatie is de ontwikkeling van Blackfan-Diamond-anemie. De genmutatie werd gevonden in zowel sporadische als familiale gevallen van anemie, wanneer meerdere patiënten met deze anemie in één familie worden waargenomen. Familiale gevallen omvatten een duidelijke dominante overerving van anemie bij de proband en bij één van de ouders of het voorkomen van afwijkingen bij broers en zussen die na elkaar geboren zijn; de mogelijkheid van autosomaal recessieve en X-gebonden overervingstypen kan niet worden uitgesloten. Willekeurige anomalieën werden gevonden bij de meeste patiënten met Blackfan-Diamond-anemie, bijvoorbeeld afwijkingen van chromosoom 1 en 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]