Membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie)

Membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) wordt gekenmerkt door diffuse verdikking van de glomerulaire capillaire wanden, geassocieerd met diffuse subepitheliale afzetting van immuuncomplexen, splitsing en duplicatie van de GBM. Er is weinig tot geen celproliferatie. Het antigeen dat verantwoordelijk is voor de vorming van immuuncomplexen bij primaire membraneuze nefropathie is onbekend.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologie

De frequentie van membraanachtige nefropathie onder alle morfologische vormen van nefritis bedraagt volgens diverse auteurs 3-15%. Volgens P. Zucchelli en S. Pasquali (1998) werd onder 4060 biopten, uitgevoerd gedurende 25 jaar, in 319 gevallen (7,8%) membraanachtige nefropathie gevonden.

Membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) kan op elke leeftijd ontstaan, maar komt vaker voor bij volwassenen (vooral tussen de 30 en 50 jaar) dan bij kinderen. Het komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en is ernstiger. Bij volwassenen is membraneuze nefropathie de meest voorkomende oorzaak van nefrotisch syndroom (20-40% van de gevallen); bij kinderen met nefrotisch syndroom wordt het in minder dan 1% van de gevallen waargenomen.

Bij de meeste patiënten zijn de belangrijkste symptomen van membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) een nefrotisch syndroom, en soms proteïnurie zonder nefrotisch syndroom. Microhematurie is mogelijk bij 25-40% van de patiënten. Macrohematurie en hypertensie worden zelden waargenomen bij het begin van de ziekte; later ontwikkelt zich hypertensie bij 20-50% van de patiënten. Het serumcomplementgehalte is bijna altijd normaal, zelden verlaagd (bijvoorbeeld in gevallen die etiologisch verband houden met virale hepatitis B of systemische lupus erythematodes).

Bij dit type nefritis is het vaak mogelijk (bij 30-35% van de patiënten) om een verband te leggen met bekende antigenen - HBV, tumor, medicamenteus.

In de klinische praktijk is het daarom noodzakelijk om patiënten met membraannefropathie bijzonder zorgvuldig te onderzoeken om eventueel in de eerste plaats een tumor (vooral van de longen, de nieren), een infectie met het hepatitisvirus, enz. op te sporen.

Een ander kenmerk is de frequente associatie met diverse systemische en andere ziekten: systemische lupus erythematodes, auto-immuun thyreoïditis, syndroom van Sjögren, diabetes mellitus, psoriasis, etc.

Bij patiënten met membraaneuze nefropathie met nefrotisch syndroom ontstaan vaker trombotische complicaties dan bij andere morfologische varianten van glomerulonefritis.

RC Atkins en R. Bellomo (1993) geven op basis van hun observaties en literatuurgegevens de volgende cijfers over de frequentie van trombose bij patiënten met membraaneuze nefropathie: trombose in de nierader - bij 29%, longembolie - bij 17% en diepe trombose in de extremiteiten - bij 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Oorzaken membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie)

Infecties	Tumoren	Geneesmiddelen
Hepatitis B, C Malaria Tuberculose Schistosomiasis Filariasis Syfilis Echinococcose	Nier-, long- en darmkanker Lymfomen Chronische lymfatische leukemie	D-penicillamine Goudvoorbereidingen Captopril NSAID's

Het beloop van membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) is relatief gunstig (vooral bij vrouwen); spontane remissies zijn mogelijk. Slechts bij 50% van de patiënten ontwikkelt zich nierfalen. S. Hogan et al. (1995) noemen, op basis van een meta-analyse van talrijke gepubliceerde rapporten, de volgende frequentie van recidiverend terminaal nierfalen: 14% na 5 jaar, 35% na 10 jaar en 41% na 15 jaar. De volgende factoren beïnvloeden de prognose negatief: mannelijk geslacht; leeftijd boven de 50 jaar; ernstig nefrotisch syndroom; proteïnurie van meer dan 10 g/dag; arteriële hypertensie; vroegtijdige stijging van serumcreatinine (in de eerste 3-5 jaar); ernstige tubulo-interstitiële veranderingen; afwezigheid van remissies (spontaan of na behandeling).

Bij ongeveer 10% van de patiënten treedt membraneuze nefropathie in het transplantaat terug op. Dit kan ook gebeuren bij een de novo niertransplantaat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Behandeling membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie)

De behandeling van membraanachtige glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) is bij patiënten met en zonder nefrotisch syndroom anders.

Patiënten zonder nefrotisch syndroom met een normale nierfunctie hebben geen immunosuppressieve therapie nodig, aangezien het risico op nierfalen minimaal is en er geen risico is op complicaties die verband houden met het nefrotisch syndroom. Deze patiënten dienen regelmatig te worden geobserveerd om een verhoogde bloeddruk, proteïnurie en creatinine snel te kunnen detecteren.

Bij proteïnurie van meer dan 1,5-2,0 g/dag zijn ACE-remmers geïndiceerd. Deze verminderen de proteïnurie en vertragen de progressie van de ziekte. Bij verhoogde cholesterolwaarden zijn lipidenverlagende medicijnen geïndiceerd.

Bij patiënten met nefrotisch syndroom en behouden nierfunctie zijn de therapeutische benaderingen verschillend.

Het is algemeen aanvaard dat deze patiënten een adequate symptomatische behandeling moeten krijgen: diuretica, ACE-remmers - om de proteïnurie te verminderen en het proces te vertragen, indien nodig - andere bloeddrukverlagende, lipidenverlagende medicijnen, anticoagulantia om trombotische complicaties te voorkomen (over dit laatste effect zijn de meningen verdeeld).

De noodzaak van het gebruik van immunosuppressiva is het meest controversiële onderwerp bij de behandeling van membraaneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie).

Een aantal onderzoekers is van mening dat MN een zeer gunstige prognose heeft en dat patiënten daarom niet aan gevaarlijke therapie mogen worden onderworpen, behalve in situaties waarin er sprake is van nierfunctiestoornissen, ernstige proteïnurie (>10 g/dag) of ernstige verschijnselen van NS, waardoor de toestand van de patiënt verergert.

Voorstanders van immunosuppressieve therapie pleiten voor vroege behandeling, omdat een bepaald deel van de patiënten nierfalen en ernstige complicaties van het nefrotisch syndroom (met name trombose en andere cardiovasculaire complicaties) kan ontwikkelen. Een late start van de therapie, wanneer nierfalen en tubulo-interstitiële veranderingen optreden, is minder effectief; bovendien hebben patiënten met nierfalen een hoger risico op complicaties door immunosuppressieve therapie. Wij zijn van mening dat actieve therapie geïndiceerd is voor alle patiënten met MN en het nefrotisch syndroom.

Gegevens uit recente, grootschalige studies geven aan dat de nieroverleving na 10 jaar van onbehandelde patiënten met MN en nefrotisch syndroom 60-65% bedraagt. Spontane (volledige of gedeeltelijke) remissies van het nefrotisch syndroom ontwikkelen zich bij 38% van de onbehandelde patiënten, maar in de meeste gevallen treden ze pas op na 2 jaar nefrotisch syndroom en zijn ze extreem instabiel.

De belangrijkste factoren die de nierprognose tot op zekere hoogte voorspellen, zijn vastgesteld: het grootste risico op het ontwikkelen van professioneel nierfalen is bij oudere mannen, patiënten met hoge en aanhoudende proteïnurie (> 1 g/dag), een initiële afname van de nierfunctie, focale glomerulosclerose en ernstige tubulo-interstitiële veranderingen. Tegelijkertijd is het onmogelijk om met zekerheid te voorspellen welke patiënten spontaan in remissie zullen gaan.

Resultaten van verschillende behandelingsmethoden voor membraanachtige glomerulonefritis (membraanachtige nefropathie)

Bij de methoden van actieve (immunosuppressieve) therapie wordt de voorkeur gegeven aan cytostatica (alkylerende geneesmiddelen) of een combinatie van glucocorticoïden en cytostatica.

De beste resultaten werden verkregen in een 10-jarig Italiaans multicenteronderzoek: een behandeling van 6 maanden met maandelijkse afwisseling van methylprednisolon en chloorbutine (S. Ponticelli-regime) vergeleken met een symptomatische behandeling verhoogde de frequentie van remissies van het nefrotisch syndroom met een factor 2 (respectievelijk 62% en 33%) en verlaagde de frequentie van chronisch nierfalen (8% en 40% na 10 jaar).

Afgezien van twee ongecontroleerde onderzoeken bij een klein aantal patiënten zijn er geen gegevens die de werkzaamheid van azathioprine ondersteunen.

Een mogelijk alternatief voor de combinatie van prednisolon en chloorbutine is de behandeling van membraneuze glomerulonefritis (membraneuze nefropathie) met corticosteroïden of alleen ciclosporine.

Corticosteroïden worden minder vaak als monotherapie gebruikt. Bij 5-10% van de patiënten kan binnen korte tijd remissie optreden, maar in de meeste gevallen moeten corticosteroïden langdurig in hoge doses worden gebruikt om dit te bereiken.

Het wordt aangeraden om prednisolon om de dag in te nemen (200 mg elke 48 uur) gedurende 6-12 maanden.

Intraveneuze pulsen van methylprednisolon (1 g gedurende 3 dagen - in de 1e, 3e en 5e maand) tegen een achtergrond van prednisolon om de dag (0,5 mg/kg om de 48 uur) is een ander goed verdragen regime, hoewel minder effectief dan de combinatie van prednisolon en chloorbutine.

In ongecontroleerde klinische studies veroorzaakte ciclosporine volledige remissies van het nefrotisch syndroom in 20% van de gevallen en gedeeltelijke remissies in nog eens 25% van de gevallen. Na stopzetting van ciclosporine ontwikkelden de meeste patiënten echter snel een terugval. Bij sommige patiënten kan de remissie langdurig worden gehandhaafd met relatief lage doses [3,0-3,5 mg/kg/dag] en door het langzaam afbouwen van het medicijn wordt het risico op exacerbatie aanzienlijk verminderd.

Behandeling van membraanachtige glomerulonefritis (membraanachtige nefropathie) bij oudere patiënten

De nierprognose bij mensen ouder dan 65 jaar is doorgaans slechter dan bij jongere mensen. Uit de observaties van P. Passerini (1993) en S. Rollino (1995) bleek echter dat de resultaten van zes maanden durende therapie met MP en chloorbutine bij mensen ouder dan 65 jaar en jonger dan 65 jaar niet significant verschilden. Tegelijkertijd kwamen de bijwerkingen bij ouderen vaker en ernstiger voor. Daarom moeten de doses immunosuppressiva bij ouderen lager zijn dan bij jongeren.

De behandelingsmethoden voor patiënten met nierfalen zijn dezelfde als voor patiënten met een normale nierfunctie. Vanwege de hoge gevoeligheid van deze patiënten voor de bijwerkingen van immunosuppressiva, dient de behandeling echter alleen te worden gestart als er een reële kans op succes is.

Methylprednisolonpulsen gevolgd door orale prednisolon in een matige dosis dragen bij sommige patiënten met nierfalen bij aan een tijdelijke daling van de creatininespiegel. Meer bemoedigende resultaten werden verkregen met langdurige (1-2 jaar) cyclofosfamide of een behandeling van 6 maanden met methylprednisolon en chloorbutine. Om toxiciteit te verminderen, dient de dosis MP echter te worden verlaagd tot 0,5 g intraveneus en chloorbutine tot 0,1 mg/kg (dag).

Indien er contra-indicaties zijn voor actieve immunosuppressieve therapie of indien deze niet effectief is, is behandeling met ACE-remmers, lipidenverlagende medicijnen, dipyridamol en eventueel heparine geïndiceerd.

Indicaties voor de behandeling van patiënten met membraannefropathie met langzaam progressief nierfalen

Indicator	Traktatie	Niet behandelen
Creatinine	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Echografie van de nieren:
Maat	Subnormaal	Verminderd
Verhoogde echogeniciteit	Gematigd	Uitgedrukt
Nierbiopsie:
Mesangiale sclerose	Gematigd	Uitgedrukt
Interstitiële fibrose	Gematigd	Uitgedrukt
Immuun afzettingen	Vers	Geen