Leukemie bij kinderen

Leukemie bij kinderen is een veelvoorkomende naam voor kwaadaardige tumoren afkomstig van de hematopoietische cellen, die ongeveer 1/3 van alle oncologische morbiditeit bij kinderen veroorzaken. Oncologische morbiditeit (leukemie, lymfomen en solide tumoren) in Oekraïne is ongeveer 15 gevallen per jaar per 10.000 kinderen en adolescenten, wat in absolute cijfers meer dan 15.000 kinderen is die per jaar opnieuw zijn geïnfecteerd. 

De incidentie van leukemie in verschillende regio's varieert van 4 tot 5 per 100.000 kinderen onder de 15 jaar met een piek op de leeftijd van 3,5-4 jaar. Tegelijkertijd 75% van de patiënten - kinderen met acute lymfoblastica (ALL); 15-20% - met acute niet-lymfoblastische leukemie (ONL); 1-3% - met chronische myeloïde leukemie (CML); de rest - met niet-identificeerbare varianten van acute leukemie (AL).

Acute leukemie - heterogene groep van neoplastische ziekten van het bloedsysteem (leukemie), waarbij de primaire tumor cellen van het beenmerg, met hematopoietische oorsprong, de onderdrukking van normale hemopoiese en infiltratie van diverse weefsels en organen, tumorcellen.

De eerste beschrijving van een patiënt met leukemie maakte een Franse arts, Alfred Velpeau, die in 1827 een 63-jarige bloemist behandeld met ernstige zwakte, koorts, hepatosplenomegalie en stenen in de urinewegen. Velpo zag de gelijkenis van het bloed van deze patiënt met vloeibare havermout en stelde voor dat de ziekte wordt geassocieerd met bepaalde "witte bloedlichaampjes". De term "leukemie" (in het Grieks vertaald als "belokorie") werd in 1856 geïntroduceerd door de Duitse patholoog Rudolf Virchow in wetenschappelijk gebruik. Omdat Virchow de reden voor de sterke toename van het aantal witte bloedcellen (leukocyten) niet kon verklaren, verklaarde hij eenvoudig het beeld dat hij in het perifere bloed had gezien. Eenmaal in 1920 werden verkregen een aantal gegevens over de pathogenese van de ziekte, de Sovjet-wetenschappers (Ellerman, Kassirsky) om de ziekte te beschrijven aangeboden nieuwe termen - "leukemie" en "hematologische maligniteiten", die, in hun ogen, meer in lijn met de essentie van de ziekte, omdat De ziekte wordt niet bij alle patiënten gevonden en de ziekte zelf wordt niet geassocieerd met bloed, maar met het beenmerg. In andere Europese talen is tot nu toe de traditionele, Virkhische term 'leukemie' bewaard gebleven.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Epidemiologie van leukemie bij kinderen

Frequentie van voorkomen van acute leukemie in de kindertijd is 2-5 gevallen per 100 LLC van de kinderpopulatie per jaar. In dit geval komt acute lymfoblastische leukemie (ALL) voor bij 75-85% van de gevallen van leukemie bij kinderen, wat het de meest voorkomende oncologische aandoening in de kindertijd maakt. Met de hoogste frequentie wordt ALL gevonden bij kinderen van 2 tot 5 jaar. Verschillende jongens lopen meer kans om ziek te worden in vergelijking met meisjes (1,3: 1).

Acute non-lymfoblastische leukemie (ONLL) komt voor met een frequentie van 0,6-0,8 gevallen per 100 000 kinderen en is goed voor 18-20% van alle leukemieën bij kinderen. Bij volwassenen is ONLL de meest voorkomende vorm van leukemie, goed voor 70% van de gevallen. De gemiddelde leeftijd van de zieken is 60 jaar. Bij kinderen komt ONLL vaker voor in de eerste jaren van het leven, vaker bij jongens.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

De oorzaken van leukemie bij kinderen

Het is bekend dat acute leukemie een "klonale" ziekte is. De mutatie die optreedt in de hematopoietische cel leidt tot een mislukking van zijn differentiatie in het stadium van de meest onrijpe vormen (zogenaamde blasten) met hun verdere proliferatie. In dit geval wordt een kwaadaardige tumor gevormd, die het beenmerg vervangt en normale bloedvorming voorkomt. Tumorcellen (blasten) komen uit het beenmerg in de bloedbaan en met zijn huidige verspreiding door het hele lichaam, veroorzaakt infiltratie van leukemie van verschillende weefsels en organen. Penetratie van de ontploffingen door de bloed-hersenbarrière met daaropvolgende infiltratie door ontploffingscellen van de membranen en breinstof wordt neuroleukemie genoemd.

Alle tumorcellen hebben verenigde biochemische, morfologische, immunologische tekens, die hun gemeenschappelijke oorsprong van één gemuteerde cel aantonen. De belangrijkste vraag is wat de oorzaken zijn van deze somatische mutatie, evenals het onvermogen van de verdedigingssystemen van het lichaam om weerstand te bieden aan het tumorproces.

In de overgrote meerderheid van de gevallen is het onmogelijk om een etiologische factor in de ziekte bij een bepaalde patiënt te vinden. We kunnen alleen maar zeggen dat er verschillende risicofactoren zijn. Het is bekend dat de incidentie van ALL bij kinderen dramatisch in Japan na de bombardementen op Hiroshima en Nagasaki is toegenomen. Momenteel echter geen bewijs van het effect van lage doses straling (bijvoorbeeld röntgenstraling) op de ontwikkeling van acute leukemie. Het gebruik van radiotherapie, chemotherapie, in het bijzonder geneesmiddelen zoals etoposide, teniposide, cyclofosfamide (cyclofosfamide), procarbazine hydrochloride (procarbazine), voor de behandeling van een kanker bij sommige patiënten leidt tot 2-9 jaren aan de ontwikkeling van acute leukemie (meest ONLL ), die speciale eigenschappen heeft. Dit feit maakte het mogelijk onderscheid te maken tussen secundaire ONLL in een afzonderlijke variant van acute leukemie volgens de moderne classificatie.

B-cel ALL is geassocieerd met een infectie veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. De rol van andere virussen, met name retrovirussen die leukemie bij proefdieren veroorzaken en die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van volwassen T-leukemie, is niet bewezen in het ontstaan van acute leukemie bij kinderen.

Vaker treedt acute leukemie op bij mensen die lijden aan bepaalde genetische ziekten. Dit zijn allereerst DNA-herstelziekten, zoals Fanconi-anemie, bloedsyndroom, Nijmegen-syndroom en andere. Wanneer immuundeficiënties (ataxia-telangiectasia Louis Barr, X-gebonden agammaglobulinemie, ernstige gecombineerde immuundeficiëntie, en anderen.) Lijdt voornamelijk tumor immuniteit die leidt tot de ontwikkeling van kwaadaardige neoplasma's. Vaker dan gemiddeld in de populatie treedt acute leukemie op bij kinderen met andere genetische ziekten, zoals de ziekte van Down.

Wat veroorzaakt leukemie bij een kind?

Symptomen van leukemie bij kinderen

Klinische symptomen van acute leukemie bij kinderen zeer variabel en uit symptomen als gevolg van een tumor van het beenmerg substitutie (en beëindiging hierdoor normale hematopoiese) en infiltratie van ontploffing symptomen (tumorcellen) organen en weefsels. Bij het beoordelen van de klinische status van de patiënt, worden de volgende syndromen onderscheiden.

Anemisch syndroom: algemene zwakte, vermoeidheid, bleekheid van de huid, systolisch geruis in de top van het hart, als gevolg van anemie als gevolg van onvoldoende vorming van rode bloedcellen in het beenmerg. Dit leidt tot de ontwikkeling van hemische hypoxie.

Hemorrhagic syndrome, dat verloopt via een microcirculatoire (petechial-spotted) type bloeding. Zijn manifestaties varieert in ernst van kleine petechiae en ecchymose van de huid en slijmvliezen grote blauwe plekken, zware bloeden uit de slijmvliezen (neus, maag, nieren, baarmoeder). De belangrijkste kenmerken van bloedingen - de asymmetrie van de laesie, de verbinding met de schadelijke agent op de plaats en het tijdstip van optreden. De oorzaak van bloeden bij leukemie is trombocytopenie geassocieerd met het verdwijnen of onderdrukken van megakaryocyten en onvoldoende bloedplaatjesproductie in het beenmerg, die volledig wordt vervangen door tumorcellen.

Hyperplastische syndroom: uitbreiding van de lever en milt (hepatosplenomegalie), lymfeklieren (lymfadenopathie), de verschijning van leukemische infiltraten in de huid (leykemidy) in verschillende weefsels en organen (chloroma of - meer moderne term - myeloïde sarcoom). Pijn in de botten - een veel voorkomend symptoom geassocieerd met infiltratie blasta- E merg, periosteum dilatatie en osteoporose. Vergrote lymfeklieren, meestal pijnloos, dicht, "koude", niet gesoldeerd aan de omliggende weefsels. Bij palpatie kan de lever en milt bepaald steenachtige randdichtheid pijn als gevolg van het uitrekken van het capsulelichaam.

Frequente infectieziekten komen voor als gevolg van gestoorde productie van beenmergleukocyten. Tegelijkertijd wordt een kind ziek zonder ernstige bacteriële, schimmel- of virale infecties, zichtbaar voor zijn naaste familieleden. Kenmerkend voor verschillende infectieuze foci in niet-verwante gebieden (bijvoorbeeld longontsteking en panaritium, otitis en furunculosis).

Tumorintoxicatie: ongemotiveerde lichaamstemperatuur stijgt zonder zichtbare foci van infectie, verlies van eetlust, gewichtsverlies, asthenie van het centrale zenuwstelsel.

Neurologische symptomen van leukemie bij kinderen kunnen wijzen op de verspreiding van het leukemieproces in het centrale zenuwstelsel (neuroleukemie). Het klinische beeld hangt in dit geval af van de lokalisatie van het proces, vaak kan de laesie in het algemeen asymptomatisch zijn. De meest kenmerkende klinische symptomen: hoofdpijn, duizeligheid, verhoogde eetlust met gewichtstoename. Er kan pijn in de spieren van de ledematen zijn, krampen, braken, stijve nek, Kerning en Brudzinsky-symptomen, focale symptomatologie.

Samen met de beschreven symptomen, kenmerkend voor alle soorten acute leukemie in het algemeen, hebben de verschillende varianten hun eigen klinische kenmerken, die echter niet in tegenspraak zijn met de algemene symptomen van de ziekte.

Voor verschillende varianten van ALL, evenals voor M4- en M5-varianten van ONL, komt gegeneraliseerde lymfadenopathie vaker voor. Bij T-ALL ontstaat vaak lineaire beschadiging mediastinale lymfoïde organen (thymus en lymfeknopen), een complicatie die - obstructieve luchtwegziekte, compartiment syndroom superior vena cava (bovenlichaam oedeem). Een volwassen B-lineair ALL wordt gekenmerkt door een snelle toename van de tumormassa en het hyperplastische syndroom komt vaker tot uiting door een toename in lymfoïde weefsel in het gebied van het hoofd en de nek.

Bij de M2-variant van ONLL verschijnen chloriden vaker dan bij andere soorten leukemie. Met M4- en M5-varianten wordt ONLL vaker opgemerkt voor tandvleeshyperplasie. In acute promyelocytische leukemie (leukemie t (15; 17) of M3 FAB) ontstaat zware hemorragisch syndroom voornamelijk geassocieerd met coagulopathie en derhalve gepaard met bloeden soort gematomnym. Met verschijnselen gedissemineerde intravasculaire coagulatie syndroom kan beginnen als een manifestatie van ziekte en M4 ONLL uitvoeringsvorm. De M4-variant wordt gekenmerkt door een frequentere aanwezigheid van een initiële laesie van het centrale zenuwstelsel - neuroleukemie. Voor erythroblastische leukemie in het klinische beeld wordt gekenmerkt door gewrichtspijn, serozity, hemolytische anemie. Voor megacaryoblastic opties ONLL gekenmerkt door myelofibrosis en osteosclerosis, die sterk bemoeilijkt de naald biopsie van het beenmerg, waardoor het problematisch interpretatie van de morfologische studie punctate.

Symptomen van leukemie bij kinderen

Classificatie van leukemie

Al in 1889 suggereerde Ebstein het polymorfisme van leukemieën en stelde voor om ze te verdelen in acute en chronische, en Nagely in 1900 - tot lymfoïde en myeloïde. Met de verdieping van de kennis over de aard van de ziekte, de opkomst van nieuwe methoden voor het onderzoek van patiënten, het vergelijken van resultaten van de behandeling, schijnbaar gelijkende soorten voor dezelfde vormen van leukemie, wordt steeds duidelijker hoe grote en diverse groep van ziekten verstopt onder de naam "leukemie."

Tot nu toe wordt de Frans-Amerikaans-Britse classificatie (FAB), die al in 1976 werd voorgesteld, algemeen aanvaard in de wereld. Het zorgt voor de verdeling van acute leukemie door de morfologische kenmerken van tumorcellen. Isoleer acute lymfoblastaire leukemie en acute niet-lymfoblastische leukemie.

Acute lymfoblastische leukemie (ALL).

• L1 - ALL met de morfologie van kleine lymfoblasten.
• L2 - ALL met de morfologie van grote polymorfe lymfoblasten.
• L3 - ALL met de morfologie van grote polymorfe lymfoblasten met vacuolen.

Acute niet-lymfoblastische leukemie (ONLL).

• M0 - ongedifferentieerde leukemie.
• Ml - myeloblastische leukemie zonder rijping.
• M2 - myeloblastische leukemie met rijping.
• M3 - promyelocytische leukemie.
• M4 - myelomonocytische leukemie en myelomonocytische leukemie met eosinofilie (M4o).
• M5 is monoblastische leukemie (M5a) en monocytische leukemie (M5b).
• Mb - erytromyelose.
• M7 - megakaryoblastische leukemie.

Helaas bleken de morfologische verschijnselen van tumorcellen ons verre van volledige informatie over de variëteiten, de verwachte prognose, ons niet altijd toe te staan ons te oriënteren op de keuze van therapeutische tactieken voor een bepaalde patiënt. Daarom heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2001 een nieuwe classificatie van acute leukemie voorgesteld, die artsen en morfologen moest samenbrengen. Acute niet-lymfoblastische leukemie (ONLL).

ALLEEN met karakteristieke genetische afwijkingen:

• ALLEEN met de translocatie van chromosoom 8 naar chromosoom 21, wat resulteert in de vorming van AML1 / ETO (t (8; 21) (q22; 22) AML1 / ETO-gen);
• ONLL met inversie of translocatie van chromosoom 16 (inv 16 (p 13q22) of t (16; 16) (p 13; q22) CBFp / MYHll);
• ALLEEN met de translocatie van chromosoom 15 naar het chromosoom 17a (15; 17) (r22; r12) PMB / rAra);
• ALLEEN met verschillende anomalieën van het chromosoom 11 (11 r23).
• Meerlijnige dysplasie:
• ALLEEN op de achtergrond van een beloop van preleukemische ziekte (myelodysplastisch syndroom of myeloproliferatieve ziekte);
• ONLL zonder een bewezen preleukemische ziekte, maar met een dysplasie van minstens 50% van de cellen, die de tekenen vertoont van verschillende lijnen van myeloïde differentiatie.
• ONLL, geassocieerd met therapie, is een secundaire ONLL. Dit type ontwikkelt zich bij patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen voor andere kanker.
• ONLL, niet opgenomen in de voorgaande drie groepen, wordt geclassificeerd volgens de morfologische criteria van de RAV-classificatie, waarbij 8 subtypes zijn toegewezen. In deze groep worden afzonderlijke varianten (uiterst zeldzaam) in de kindertijd onderscheiden:
  • acute basofiele leukemie;
  • acute panmyelosis met myelofibrose;
  • mieloidunuyu sarcoom.

Geïsoleerde acute bifenotypische leukemie, waarbij tumorcellen morfologische, cytochemische, immunologische tekens van de myeloïde en lymfoïde differentiaallijnen of beide B- en T-lineaire karakters dragen. Tot dezelfde groep van acute leukemie behoren de zogenaamde bilineaire varianten, wanneer de tumor uit meerdere onafhankelijke klonen van blastcellen bestaat.

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) is verdeeld in varianten volgens de immunologische kenmerken van lymfoblasten die reageren op een storing in verschillende stadia van differentiatie tot T- of B-lymfocyten.

T-lineaire versies:

• pro-T;
• pre-T;
• volwassen T.

B-lineaire varianten:

• pro-B;
• pre-pre-B (of algemeen);
• pre-B;

F is een volwassen B-celvariant die de morfologie van b3-cellen door FAB heeft.

Bovendien is ALL geïsoleerd met karakteristieke genetische afwijkingen.

• ALL met het Philadelphia-chromosoom t (9; 22) (q34; ql 1) BCR / ABL.
• ALL met translocatie t (4; l 1) (q21; q23) MLL / AF4.
• ALL met translocatie t (12; 21) TEL / AM L.

Classificatie van de WHO maakt het mogelijk om meer nauwkeurig onderscheid te maken tussen verschillende therapeutische groepen, de prognose van de ziekte te bepalen. Uitvoeringsvormen ONLL met t (8; 21), t (15; 17), inv 16 en die ongeveer overeenkomt morfologische varianten van FAB (M2, M3, M4eo) gekenmerkt door een relatief gunstige prognose na chemotherapie. Tegelijkertijd worden varianten van ONLL met llq23 MLL, secundair ONLL, ALLEEN met multiline dysplasie gekenmerkt door een extreem slechte prognose, ondanks voortgaande chemotherapie volgens moderne protocollen.

Met ALL wordt de minst gunstige prognose genoteerd in gevallen van ALL met het Philadelphia-chromosoom en het kind ALL (t; 4; 11) dat optreedt in het eerste levensjaar. Bovendien zijn ALL t (12; 21) en hyperdiploïde varianten, waarin het aantal chromosomen is verhoogd in tumorcellen, relatief niet ontvankelijk voor behandeling.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]

Hoe kan leukemie bij kinderen worden herkend?

De diagnose is gebaseerd op karakteristieke klinische, anamnestische gegevens en laboratoriumonderzoek. Wordt vermoed acute leukemie dient te geschieden volbloed leukocytbinding tellen. De belangrijkste kenmerken van de totale bloedtest voor acute leukemie zijn ook tekenen dat de normale hemopoiesis depressie, - anemie, trombocytopenie, agranulocytose (afname van het hemoglobinegehalte, rode bloedcellen, bloedplaatjes en neutrofielen). Bij het tellen van leukocyten leukemische openspringen origineel - het verschijnen van vroege voorlopers van granulocyten (ontploffing, myeloblasten, promyelocyten) afwezig is in normale perifere bloed, volwassen gesegmenteerde neutrofielen in afwezigheid van latere precursors die ten leukemoid reactie (stab neutrofielen, metamyelocyten). Het uiterlijk van blast cellen in het aantal leukocyten in de aanwezigheid van anemie, trombocytopenie, agranulocytose, maakt de diagnose van acute leukemie al duidelijk tijdens de algemene analyse van bloed, echter, om de diagnose te bevestigen en het bepalen van de opties van acute leukemie die nodig zijn voor het uitvoeren van een beenmergpunctie naald.

Het beenmergonderzoek wordt meestal uitgevoerd door een punctiebiopsie van de voorste of achterste bovenste iliacale wervelkolom. Soms wordt een punctie van het bovenste derde deel van het borstbeen (sternale punctie) en bij kinderen van de eerste weken van het leven uitgevoerd - een punctie van de hiel of tuberositas van het scheenbeen. In dit geval wordt een vloeibaar rood beenmerg verkregen dat wordt onderworpen aan morfologische, cytochemische, immunologische en genetische onderzoeken om de variant van acute leukemie vast te stellen. Bij het uitvoeren van een biopsie moet altijd het principe van referentieonderzoek worden gebruikt (uitvoeren van vergelijkbare analyses in verschillende, onafhankelijke laboratoria).

Morfologisch (cytologisch) onderzoek van het beenmerg is een berekening van het aantal hematopoietische cellen (myelokaryocyten) onder standaardkleur. Myelogram is het resultaat van deze berekening, het toont het percentage cellulaire populaties van beenmerg. Criterium voor de diagnose van acute leukemie is meer dan 30% van de leukemie (blast) cellen (WHO-criterium is meer dan 20%). Morfologisch onderzoek bepaalt ook de kenmerken van de structuur van blastcellen, die, samen met hun cytochemische kenmerken, de basis vormen van de RAV-classificatie van leukemie.

Cytochemische onderzoek is gebaseerd op het identificeren van verschillende lijnen blast cellen door het bepalen van de aanwezigheid erin van verschillende biochemische markers (meestal enzymen). De hoge activiteit van myeloperoxidase (MPO) is specifiek voor de differentielijn myeloïde, granulocyten. Lymfoblasten en megacaroblasten zijn altijd MP O-negatief. Monoblast kan zowel MPS-positief als negatief zijn. De respons op lipiden met Sudan door zwart is minder specifiek, het is meestal positief in dezelfde cellen als de MPO. In zeldzame gevallen worden Soedan-positieve lymfoblasten genoteerd. Derhalve omvatten MPS- en Soedan-positieve varianten van leukemie Ml-, M2-, M3- en M4-varianten volgens FAB. Teller en monocytische differentiatie van megakaryocyten series - niet-specifiek esterase (alfa-naftilesteraza) geremd natriumfluoride, d.w.z. NE-NaF-positieve kan worden beschouwd M4, M5 en M7 varianten van FAB. Voor differentiële diagnose tussen OLL en ONLL wordt glycogeenkleuring (PAS-reactie) gebruikt. De lymfoblasten PAS-reactie verschijnt in de vorm van korrels, terwijl in cellen van myeloïde oorsprong op diffuse cytoplasmatische kleuring. Er zijn andere cytochemische tests, maar met deze methode kunt u niet alle varianten van acute leukemie bepalen, zoals aangegeven in de WHO-classificatie. Het belangrijkste toepassingsgebied is myeloïde leukemie. In elk specifiek geval kan de diagnose van verschillende varianten van acute leukemie alleen worden gedaan op basis van alle onderzoeksmethoden (morfologisch, cytochemisch, immunologisch, genetisch).

Immunologisch onderzoek is zeer belangrijk, in de eerste plaats, om alle opties te bepalen, alsook voor differentiële diagnose met opties ONLL. De methode is gebaseerd op de bepaling van membraan en cytoplasma markers van leukemie cellen van verschillende lijnen en mate zijn gebruikt gemerkte monoklonale antilichamen. De collectie van de tumor cel markers, die specifiek zijn voor deze techniek, genaamd immunofenotype. In de afgelopen jaren, de meest gebruikte om de resultaten immunofenotypes notipirovaniya verkregen door flowcytometrie om de hoeveelheid gemerkt cellulaire elementen berekent automatisch te beoordelen, en dus, hebben een definitieve beslissing over de dag van beenmergpunctie. Om de immunofenotype van blastcellen te evalueren met behulp van het internationale stelsel van clusters van differentiatie (CD) antigenen leukocyten. Voor de diagnose van ALL is het belangrijk om de zogenaamde vroege markers aanwezig op ongedifferentieerde lymfoblasten (CD34, CD10), en antigenen van B-cellen (CD19, CD20, CD22) en T-cellen (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) lijnen definiëren. Aan de hand van immunofenotype kan een definitieve diagnose van ALL optie zet in overeenstemming met de moderne indeling. Wanneer de antigenen te bepalen ONLL bloedstamcellen (CD34), myeloblasten en monoblastov (CD 13, CD33), megakaryoblasten (CD61), erythroblasten (glycoforine A) en andere merkers op cellen van verschillende lijnen in uiteenlopende mate.

Genetisch onderzoek zoekt meestal naar de meest karakteristieke en vaak voorkomende genetische afwijkingen die nodig zijn om een nauwkeurige WHO-diagnose vast te stellen. Gebruik hiervoor moleculair genetisch onderzoek, dat is gebaseerd op het principe van polymerasekettingreactie (PCR). Zoeken naar specifieke mutaties (chimere genen). PCR maakt het mogelijk om niet alleen verschillende uitvoeringsvormen van leukemie diagnose, maar ook de resultaten van de behandeling te evalueren, het zogenaamde minimal residual disease (MRD) in een situatie waarin de beenmergblastentellingen celpopulatie opgeslagen, niet onderscheiden door morfologische studie. In sommige gevallen wordt een standaard cytogenetisch onderzoek (karyotypering) gebruikt, waarmee de hele reeks chromosomen kan worden geëvalueerd. Het is onmisbaar voor het diagnosticeren van veranderingen in het aantal chromosomen, evenals voor het vinden van zeldzame aberraties. Bovendien met behulp van fluorescente in situ hybridisatie methode (FISH), waarin zeer nauwkeurige detectie van chimere genen maakt gebruik van de DNA probes gebruikt, bijvoorbeeld beenmerg klaar cytologische preparaten.

Om de laesie van het centrale zenuwstelsel (neuroleukemie) te identificeren, is het ook noodzakelijk om de cerebrospinale vloeistof te bestuderen; hiervoor is een lumbaalpunctie uitgevoerd. Bepaal het niveau van eiwitten, glucose, gedrag cytologisch onderzoek van het sediment (cytosis). Diagnostiek is de detectie van 5 blastcellen en meer in een microliter. Als er een kenmerkende neurologische symptomatologie is en er geen diagnostisch aantal tumorcellen in de hersenvocht is, wordt een computer- of magnetische resonantiebeeldvorming van het hoofd uitgevoerd om een diagnose van neiroliëmie te stellen.

Voor de diagnose van neuroleukemie is het noodzakelijk om de hulp in te roepen van gespecialiseerde adviseurs (neuroloog en oftalmoloog). Van fundamenteel belang in dit opzicht is het onderzoek van de fundus. Karakteristieke verdwijning van verschillen in de kleur van de slagaders en aders. De aderen zijn vergroot, gekrompen, volbloed, de langzame stroming van bloed in hen lijkt op het gieten van zand in de zandloper. De wanden van de aderen in de perifere segmenten zijn bedekt met een witachtige "voering" die paravassale opeenhopingen van ontploffingen vertegenwoordigt. Soms vinden ze witachtige knobbeltjes, omringd door een roodachtige rand. Vaak genoteerde opacificatie van het netvlies, waardoor de grenzen van de optische schijf groter worden. Soms zie je bloedingen en het netvliesloslating veroorzaakt door hen.

Echografisch onderzoek (echografie) van de buikholte-organen, retroperitoneale ruimte wordt uitgevoerd door alle patiënten met verdenking van acute leukemie. Het maakt het mogelijk focale leukemische laesies van parenchymale organen, vergroting van lymfeknopen en vorming van chloor in visceraal weefsel te identificeren. Van groot belang is de echografie van de teelballen bij jongens voor de diagnose van hun laesies, omdat ze in de toekomst vaak een bron van terugval kunnen worden.

Voor het diagnosticeren van de laesies van de longen en lymfoïde organen gebruikt sreddosteniya thoraxfoto.

Acute leukemie bij kinderen - een ernstige systemische ziekte, waarbij op de een of andere manier de schade aan alle organen en systemen van het lichaam wordt veroorzaakt. Daarom, voor de diagnose van deze laesies bij alle patiënten uitgevoerd bloedchemie een verplichte bepaling van de resterende indicatoren stikstof (urinezuur, ureum, creatinine), de activiteit van hepatische en pancreatische enzymen (ALT, AST, r-GTP, ALP, LDH, amylase), totale eiwitconcentratie , direct en indirect bilirubine, elektrolyten, acute fase-respons (C-reactief proteïne, seromucoïde). Wanneer deze bepaling voorop cel vervalparameters (kaliumconcentratie, urinezuur, lactaatdehydrogenase activiteit), waarbij de aanwezigheid van ernstige complicaties geven zoals acute tumorlysissyndroom die onmiddellijke behandeling vereist.

Bepalen ernstige systemische ziekten is de toestand van de hartspier (elektrocardiografie, echocardiografie) beoordeelt het hemostatische systeem (coagulatie), urinewegen (gewone urine). Onderzoek doen serum immunoglobulinen, serologische tests op het spectrum van infecties geassocieerd met transfusie (HIV, syfilis, hepatitis B, SMU) en opportunistische infecties (mycoplasma, chlamydia, herpes simplexvirus, varicella-zoster, Epstein-Barr virus).

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose wordt voornamelijk uitgevoerd met zogenaamde leukemoid reacties waarbij wijzigingen optreden in de algemene analyse van het bloed (gedetecteerde voorlopers atypische witte bloedcellen, anemie), en kan ook zijn hepatosplenomegalie, lymfadenopathie. Deze veranderingen zijn reactieve manifestaties van de ziekte (meestal het infectieuze proces).

Infectieuze mononucleosis is een ziekte veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus. Het wordt gekenmerkt door koorts, hepato-splenomegalie, gegeneraliseerde lymfadenopathie, in de algemene bloedtest - atypische mononuclears, anemie, trombocytopenie.

Gegeneraliseerd cytomegalovirus en andere infecties veroorzaakt door opportunistische pathogenen kunnen voorkomen met vergelijkbare symptomen, wat vooral kenmerkend is voor jonge kinderen. Op latere leeftijd is vaak een differentiaaldiagnose met tuberculose noodzakelijk.

In het geval van een ernstig septisch proces kunnen bloedarmoede, trombocytopenie, leukocytose met het verschijnen van voorlopercellen tot de blasten in de algemene bloedtest optreden.

Wanneer een aantal systemische bindweefselziekten, in het bijzonder systemische lupus erythematosus, panniculitis, kan pancytopenie voorkomen in combinatie met koorts, hepatosplenomegalie, hemorragische huiduitslag.

Andere systemische bloedziekten -. Aplastische anemie, chronische myeloïde leukemie blast crisis fase pancytopenie, etc. Kunnen gepaard gaan met ernstige natuurlijk B12 en foliumzuur-deficiënte megaloblastische anemie. Soortgelijke symptomen van een hemorragische syndroom en trombocytopenie optreden als idiopathische trombocytopenische purpura, soms samen met posthemorrhagic bloedarmoede en lymfadenopathie (reactief infectieuze oorsprong). Pancytopenie kan het verloop van de aplastische crisis en bloedarmoede en leukocytose begeleiden met het verschijnen van vroege voorlopers - het beloop van de hemolytische crisis met verschillende hemolytische anemie.

Pancytopenie met de detectie in het beenmerg van blastcellen kan optreden bij het metastaseren van solide tumoren.

De eigenaardigheid van reactieve veranderingen in de algemene bloedanalyse is de afwezigheid van een leukemie dip karakteristiek voor acute leukemie, de voorlopercellen hebben een morfologie die verschilt van die van de tumor. Goede hulp bij het uitvoeren van een differentiële diagnose kan een gedetailleerde verzameling anamnese zijn, de aanstelling van aanvullende, voornamelijk, serologische onderzoeken. In alle twijfelgevallen wordt het aanbevolen om een beenmergbiopsie uit te voeren. Er moet aan worden herinnerd dat de detectie van een besmettelijke ziekte de diagnose van acute leukemie niet uitsluit, maar juist een van de symptomen is die hem mogelijk verdacht maken.

Diagnose van leukemie bij kinderen

[37], [38], [39], [40], [41], [42]

Behandeling van leukemie bij kinderen

Behandeling van acute leukemie bij kinderen dient alleen te worden uitgevoerd in een gespecialiseerd ziekenhuis, waar hiertoe de nodige technische voorzieningen aanwezig zijn: laboratoriumbasis, afdeling of intensive care, apparatuur voor bloedtransfusie, opgeleid en gekwalificeerd personeel.

De basis voor de behandeling van acute leukemie bij kinderen is polychemotherapie, die net als bij de behandeling van andere kankers wordt voorgeschreven door het behandelingsprotocol. Het protocol is een verzameling regels die de timing, dosis, wijze van toediening en de specifieke omstandigheden van chemotherapie, een lijst van verplichte onderzoeken voor primaire diagnose reflecteert en de effectiviteit van de behandeling te beoordelen, bewaken de zogenaamde minimal residual disease. Het protocol bepaalt ook de voorwaarden voor apotheekobservatie. Afhankelijk van de frequentie van voorkomen in een populatie van een of andere vorm van kanker, zijn er internationale en nationale protocollen die volledige netwerken van hematologische klinieken integreren. Een van deze klinieken neemt de verantwoordelijkheid onderzoekscentrum voor een bepaalde nosologie vorm van kanker en houdt zich bezig met het verzamelen, wetenschappelijke en statistische verwerking van gegevens over de behandeling van elke patiënt, geeft advies, een referentie-evaluatie van diagnostische tests, ontwikkelt updaten protocol op basis van de empirische ervaring en moderne fundamentele ontwikkelingen. Een andere belangrijke functie van het onderzoekscentrum is de randomisatie van patiënten. Patiënten met een vergelijkbare diagnose en klinische status krijgen verschillende behandelingen in verschillende stadia van de behandeling. De resultaten van de behandeling van de verkregen groepen worden vergeleken en de verkregen gegevens worden gebruikt om het protocol te verbeteren.

Moderne benadering omvat specifieke behandeling van verscheidene uitvoeringsvormen van acute leukemie bij kinderen, scheiding daarvan van een aantal merktekens op diverse behandelingsgroepen overeenkomstig risicofactoren. Verschillende klinieken gebruiken verschillende protocollen voor de behandeling van bepaalde vormen van acute leukemie. Verschillende combinaties van chemotherapeutische middelen, doses en toedieningswijzen. In diverse stadia van de behandeling ALL gewoonlijk corticosteroïden (prednison, dexamethason, methylprednisolon), alkaloïden (vincristine), antracyclinen (daunorubicine), enzymen (beta-asparaginase), antimetabolieten (methotrexaat, mercaptopurine, thioguanine, cytarabine), alkyleringsmiddelen ( cyclofosfamide, ifosfamide), en anderen. Voor de behandeling ONLL voornamelijk gebruikt antracyclinen (daunorubicine, idarubicine, mitoxantron), antimetabolieten (cytarabine, Purinethol), alkaloïden (etoposide), en anderen.

Klassieke principes van polychemotherapie van acute leukemie bij kinderen - gefaseerde therapie: inductie van remissie, consolidatie, onderhoudstherapie, preventie of behandeling van complicaties (bijv. Neuroleukemie).

Het belangrijkste doel van inductie is om klinische hematologische remissie te bereiken - het verdwijnen van klinische symptomen van de ziekte en blastcellen uit het beenmerg (minder dan 5% in het myelogram).

De volgende stap - de consolidatie, waarbij meestal gebruik van verschillende combinaties van chemotherapie drugs ontworpen om te vechten met een minimale manifestaties van de ziekte (resttumor massa in het beenmerg, die niet kunnen worden gedetecteerd door routine cytologie en moet u de methoden van de moleculaire genetica te gebruiken). Het verdwijnen van een minimale restziekte kenmerkt moleculaire remissie.

Ondersteunende therapie houdt het langdurig gebruik van chemotherapie in lage doses in, die worden gebruikt om vroegtijdig terugvallen van de ziekte te voorkomen. Op dit moment wordt onderhoudstherapie niet gebruikt in alle gevallen van acute leukemie.

Behandeling van neuroleukemie is geen gemakkelijke taak, omdat chemotherapie, indien oraal of parenteraal toegediend, niet slecht doordringt via de hemato-encefale barrière. Bij patiënten zonder laesies van het centrale zenuwstelsel, is het noodzakelijk om neurale leukemie te voorkomen, die bestaat uit reguliere intrathecale injecties van chemotherapeutische middelen tijdens lumbale puncties en preventieve craniale bestraling. Voor de behandeling van neuroleukemie worden ook intrathecale injecties van chemotherapeutische middelen met daaropvolgende bestraling gebruikt. Tegelijkertijd is echter een speciaal reservoir van Ommaya geïnstalleerd, dat de introductie van chemotherapiedrugs in het centrale zenuwstelsel (rechtstreeks in de kamers van de hersenen) met een hogere frequentie mogelijk maakt.

De afgelopen jaren is speciale aandacht besteed aan de opname van alternatieve geneesmiddelen, zoals differentiatie van middelen en monoklonale antilichamen, in de behandelprotocollen samen met chemotherapie. Voor de behandeling van acute promyelocytische leukemie [1 ONLL (15; 17)], samen met chemotherapie via een derivaat van vitamine A - tretionin (ATRA), die geen cytostatisch effect heeft, d.w.z. Doodt geen tumorcellen, maar laat ze rijpen, differentiëren en vervolgens apoptose ondergaan, zoals alle niet-tumorcellen in het lichaam. Het gebruik van threotinine bij de behandeling van ONLL 1 (15, 17) zorgde voor een ongekend hoge overlevingskans voor myeloïde leukemieën - 85% bij deze groep patiënten.

Bovendien, momenteel voor de behandeling van B-ALL zrelokletochnogo gebruikte monoclonale anti-SE20 antilichaam (rituximab) waarmee het vergrendelen van de tumorcellen voor versterking van chemotherapeutische middelen erin. In voorbereiding klinische studies andere differentiërende middelen - tyrosinekinaseremmers (imatinib mesylaat), remmers van histon acetylases (Depakinum) monoklonale antilichamen - anti-SEZZ (gemtuzumab) anti-SE52 (alemtuzumab), interleukines, en vele anderen.

Een van de hoofdrichtingen bij de ontwikkeling van therapeutische protocollen is de ontwikkeling van methoden voor de evaluatie van de zogenaamde minimale residuele ziekte (MRD), een aandoening waarbij een kleine populatie van tumorcellen wordt vastgehouden die niet waarneembaar is voor lichtmicroscopie. In deze situatie is het mogelijk om de aanwezigheid van ontploffingen alleen te bepalen met behulp van moleculaire methoden. Het is in de strijd met de MRB dat alle therapie wordt gericht na de voltooiing van de eerste fase - de inductie van remissie. Standaardisatie van methoden voor het evalueren van MPD maakt het mogelijk om de risicogroepen van patiënten te onderscheiden in de volgende stadia van polychemotherapie, en effectiever om herhaling van de ziekte te voorkomen.

Voor de behandeling van een aantal uitvoeringsvormen van acute leukemie, hoofdzakelijk primaire patiënten en herhaling in risicogroepen worden gebruikt allogene transplantatie van hematopoietische stamcellen - HCT (beenmerg, perifeer bloed stamcellen, navelstrengbloed). Indicaties en eigenschappen van HCT Werkwijze volgens elke zaak behandelingsprotocol afhankelijk van de versie van acute leukemie, risicogroep aanwezigheid verwante donor, de mate van transplantaat histocompatibility. Het basisprincipe van de werking - mieloablyatsiya (radicale verwijdering van beenmerg van ontvangers die tumorcellen), alsook de activering van anti-tumor immuniteit, gebaseerd op het verschijnsel van "graft-versus-leukemie".

Hoe wordt leukemie bij kinderen behandeld?

Prognose van leukemie bij kinderen

Acute leukemie bij een kind, zoals andere vormen van kanker, zonder specifieke behandeling leidt tot 100% van de sterfgevallen. Bij het schatten van de resultaten van de moderne therapie, spreken ze van een overlevingspercentage van vijf jaar, dat algemeen (zonder recidief) en zonder gebeurtenissen (gezien het optreden van een terugval) kan zijn. De belangrijkste factor die deze indicatoren bepaalt, is de biologie van de tumor, voornamelijk de genetische variant ervan, evenals morfologische, immunologische varianten, zoals hierboven vermeld. Een bepaalde rol wordt ook gespeeld door de klinische status van de patiënt op het moment van diagnose. In dit geval, het belang van leukocytose in perifeer bloed, de aanwezigheid of afwezigheid van neuroleukemie, evenals de leeftijd van de patiënt. Voor de algemene groep patiënten met ALL is de event-free overleving 70%, voor patiënten met ONL, 50%.

Klinische follow-up en aanbevelingen worden in elk geval bepaald door het behandelingsprotocol en zijn afhankelijk van de variant van acute leukemie en de risicogroep. Klinische follow-up moet worden uitgevoerd in een gespecialiseerd hematologisch centrum. De belangrijkste principes: bevestiging van remissie van de ziekte, regelmatige onderzoeken, levering van een algemene bloedtest, volgens indicaties - controle van de minimale restziekte, de functies van interne organen, de toestand van het centrale zenuwstelsel.

Op een speciale manier wordt dispensatie-observatie uitgevoerd bij patiënten met TSCA. Bij deze patiënten het implantaat vereist een schakeltoestand (geleidende assays voor chimerisme - aanwezigheid van moleculaire merkers van de donor hematopoietische systeem), het waarnemen van zogenaamde ziekte "graft versus host" infectieuze evaluatie verlenen (hoofdzakelijk regelmatige screening spectrum van virale infecties).