Hypofyse-anemie (hypopituitarisme) bij kinderen

De metabole effecten van somatotroop hormoon (STH) zijn complex en manifesteren zich afhankelijk van de toedieningsplaats. Groeihormoon is het belangrijkste hormoon dat lineaire groei stimuleert. Het bevordert de botgroei, de groei en differentiatie van inwendige organen en de ontwikkeling van spierweefsel.

Een groeihormoontekort ontstaat als gevolg van een primaire verstoring in de afscheiding van groeihormoon in de hypofyse of als gevolg van een verstoring in de regulatie van de hypothalamus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Oorzaken van hypofysair nannisme bij een kind.

De groei van het organisme wordt bepaald door een groot aantal factoren. Groeivertraging kan worden veroorzaakt door genetische defecten in de endocriene regulatie, somatische chronische ziekten en sociale achterstand. Hormonale regulatie van groeiprocessen wordt uitgevoerd door de interactie van somatotropine, schildklierhormonen, insuline, glucocorticoïden, bijnierandrogenen en geslachtshormonen. Een tekort aan één van deze factoren (verminderde secretie of verminderde opname) kan leiden tot een of andere klinische variant van groeivertraging.

De etiologie van hypopituïtarisme is zeer divers.

• Aangeboren groeihormoondeficiëntie.
  • Erfelijk (pathologie van het groeihormoongen, hypofyse-transcriptiefactor, STH-RH-receptorgen).
  • Idiopathisch GH-RH-tekort.
  • Ontwikkelingsstoornissen van het hypothalamus-hypofysesysteem.
• Verworven groeihormoontekort.
  • Tumoren van de hypothalamus en hypofyse (craniofaryngioom, hamartoom, neurofibroom, germinoom, hypofyseadenoom).
  • Tumoren van andere delen van de hersenen (chiasma opticum glioom).
  • Verwondingen.
  • Infectieziekten (virale, bacteriële encefalitis en meningitis, niet-specifieke hypofysitis).
  • Suprasellaire arachnoïdale cysten, hydrocefalie.
  • Vaatpathologie (aneurysma's van de hypofysevaten, hypofyse-infarct).
  • Bestraling van hoofd en hals.
  • Giftige effecten van chemotherapie.
  • Infiltratieve ziekten (histiocytose, sarcoïdose).
  • Van voorbijgaande aard (constitutionele vertraging in groei en puberteit, psychosociale dwerggroei).
• Perifere weerstand tegen de werking van groeihormoon.
  • Pathologie (mutaties) van het gen voor de groeihormoonreceptor (Laron-syndroom, Afrikaanse dwerggroei).
  • Biologisch inactief groeihormoon.
  • Resistentie tegen insuline-achtige groeifactor (IGF-1).

[ 4 ], [ 5 ]

Pathogenese

Een tekort aan groeihormoon leidt tot een verminderde aanmaak van insulineachtige groeifactoren (eiwitsynthesestimulatoren), fibroblastgroeifactor (stimuleert de deling van kraakbeencellen, bindweefsel van ligamenten en gewrichten), epidermale groeifactor van de huid, bloedplaatjesgroeifactoren, leukocyten, erytropoëtine, zenuwen, enz. in de lever, nieren en andere organen. Het glucosegebruik neemt af, lipolyse en gluconeogenese worden geremd. Een verminderde secretie van gonadotropinen, TSH en ACTH leidt tot een verminderde functie van de schildklier, bijnierschors en gonaden.

Een gecombineerd tekort aan groeihormoon, TSH en prolactine, veroorzaakt door een genetisch defect van het Pit-1-gen (of hypofyse-specifieke transcriptiefactor), leidt tot het optreden van symptomen van hypothyreoïdie tegen een achtergrond van aanzienlijke groeivertraging. Mogelijk worden bradycardie, constipatie, een droge huid en een gebrek aan seksuele ontwikkeling waargenomen.

Een genetisch defect van het Prop-1-gen gaat gepaard met een tekort aan prolactine, TSH, ACTH, luteotropisch (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), samen met een tekort aan groeihormoon. Wanneer de Pit-1- en Prop-1-genen verstoord raken, ontwikkelt zich eerst een groeihormoontekort, gevolgd door een verstoring van de secretie van andere hormonen uit de adenohypofyse.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomen van hypofysair nannisme bij een kind.

Patiënten zonder zichtbare hypofyseschade tegen de achtergrond van een scherpe groeiachterstand, een vertraagde groei en botrijping, worden gekenmerkt door normale lichaamsverhoudingen. De kinderarts zou voor elk kind met groeiachterstand een groeicurve moeten tekenen. Groeiachterstand wordt bij sommige kinderen tegen het einde van het jaar opgemerkt, maar vaker wordt de groeiachterstand duidelijk en bereikt deze drie standaarddeviaties van de gemiddelde lengte van leeftijdsgenoten na 2-4 jaar. Kleine gelaatstrekken, dun haar, een hoge stem, een rond hoofd, een korte nek, kleine handen en voeten zijn kenmerkend. Het lichaamstype is infantiel, met een slappe, droge huid met een gelige tint. De genitaliën zijn onderontwikkeld, secundaire geslachtskenmerken ontbreken. Symptomatische hypoglykemie wordt soms opgemerkt, meestal op een lege maag. De intelligentie lijdt er in de regel niet onder.

Met de ontwikkeling van destructieve processen in de hypothalamus-hypofyseregio kan dwerggroei op elke leeftijd ontstaan. In dit geval stopt de groei en treedt asthenie op. De puberteit blijft uit en als deze al begonnen is, kan deze teruglopen. Soms verschijnen er symptomen van diabetes insipidus - dorst, polyurie. Een groeiende tumor kan hoofdpijn, braken, visuele beperkingen en convulsies veroorzaken. Meestal gaat groeivertraging vooraf aan het optreden van neurologische symptomen.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnostics van hypofysair nannisme bij een kind.

De identificatie van groeivertraging is hoofdzakelijk gebaseerd op antropometrische gegevens: de standaarddeviatie (SD) van de groeicoëfficiënt is lager dan -2 voor chronologische leeftijd en geslacht, de groeisnelheid bedraagt minder dan 4 cm per jaar en het lichaamstype is proportioneel.

Instrumenteel onderzoek

Een vertraagde botleeftijd is kenmerkend (meer dan 2 jaar ten opzichte van de chronologische leeftijd). Morfologische veranderingen in de hypothalamus-hypofyseregio worden aangetoond door middel van MRI (hypoplasie of aplasie van de hypofyse, ruptuursyndroom van de hypofysesteel, ectopie van de neurohypofyse, bijkomende afwijkingen).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratoriumonderzoek

De diagnose van groeihormoondeficiëntie omvat stimulatietests. Een eenmalige bepaling van groeihormoon in het bloed voor de diagnose van somatotrope deficiëntie heeft geen diagnostische waarde vanwege het episodische karakter van de secretie. Groeihormoon wordt elke 20-30 minuten door somatotrofen in het bloed afgegeven. STH-stimulerende tests zijn gebaseerd op het vermogen van verschillende geneesmiddelen om de secretie van groeihormoon te stimuleren, waaronder insuline, arginine, dopamine, STH-RH en clonidine. Clonidine wordt voorgeschreven in een dosis van 0,15 mg/m² ^{lichaamsoppervlak}, en er worden elke 30 minuten bloedmonsters afgenomen gedurende 2,5 uur. Totale somatotrope deficiëntie wordt gediagnosticeerd in het geval van groeihormoonafgifte tegen de achtergrond van stimulatie van minder dan 7 ng/ml, en gedeeltelijke deficiëntie - bij een piekafgifte van 7-10 ng/ml.

Bepaling van insuline-achtige groeifactoren - IGF-1, IGF-2 en IGF-bindend proteïne-3 - is een van de meest diagnostisch significante tests voor het vaststellen van dwerggroei. STH-deficiëntie correleert nauw met verlaagde niveaus van IGF-1, IGF-2 en IGF-bindend proteïne-3.

Differentiële diagnose

Differentiële diagnostiek van somatotrope insufficiëntie wordt uitgevoerd bij constitutionele groei- en puberteitsvertraging. Een kind van ouders met een voorgeschiedenis van groei- en puberteitsvertraging heeft een grote kans om dit ontwikkelingspatroon te erven.

Zulke kinderen hebben een normaal gewicht en lengte bij de geboorte en groeien normaal tot ze 2 jaar oud zijn, waarna de groeisnelheid afneemt. De botleeftijd komt in de regel overeen met de groeifase. De groeisnelheid bedraagt minimaal 5 cm per jaar. Stimulatietests laten een significante afgifte van groeihormoon zien (meer dan 10 ng/ml), maar de geïntegreerde dagelijkse afgifte van groeihormoon is verminderd. De puberteit wordt vertraagd door de vertraging in de botleeftijd. Het moment waarop de uiteindelijke lengte wordt bereikt, verschuift in de tijd; de uiteindelijke lengte is meestal normaal zonder hormonale therapie.

De moeilijkste differentiële diagnose is bij syndromale vormen van kleine gestalte:

Het Laron-syndroom is een syndroom waarbij de receptor ongevoelig is voor groeihormoon. De moleculaire basis van deze ziekte wordt gevormd door verschillende soorten mutaties in het STH-receptorgen. In dit geval is de groeihormoonsecretie niet verstoord, maar is er wel sprake van receptor ongevoeligheid voor groeihormoon ter hoogte van de doelweefsels. De klinische symptomen zijn vergelijkbaar met die bij kinderen met aangeboren groeihormoondeficiëntie.

Hormonale kenmerken zijn onder meer hoge of normale basale niveaus van groeihormoon in het bloed, hyperergische reactie van groeihormoon op STH-stimulerende testen, lage niveaus van IGF en IGF-bindend proteïne-3 in het bloed.

Om het Laron-syndroom te diagnosticeren, wordt een IGF-1-stimulatietest gebruikt: de introductie van een groeihormoonpreparaat en de bepaling van de IGF-1- en IGF-BP-3-waarden, zowel aan het begin als één dag na afloop van de test. Bij kinderen met het Laron-syndroom is er geen toename van IGF tegen de achtergrond van stimulatie, in tegenstelling tot kinderen met hypofysaire dwerggroei.

Al in de eerste fase van differentiële diagnostiek bij kinderen met groeiachterstand maakt klinisch onderzoek het mogelijk om patiënten met syndromale dwerggroei te identificeren, aangezien veel vormen van chromosomale pathologie worden gekenmerkt door een typisch fenotype. Dit is echter geen eenvoudige opgave, aangezien er meer dan 200 bekende aangeboren genetische syndromen zijn die gepaard gaan met een kleine lichaamslengte.

Het syndroom van Shereshevsky-Turner is een gonadale dysgenesie. De frequentie is 1:2000-1:2500 pasgeborenen. Chromosomale afwijkingen:

• volledige monosomie 45X0 (57%);
• isochromosoom 46X(Xq) (17%);
• mozaïek monosomie 45X0/46XX;
• 45Х0/47ХХХ (12%);
• mozaïekmonosomie met aanwezigheid van Y-chromosoom 45X0/45XY (4%), enz.

Klinische symptomen zijn onder meer dwerggroei, tonvormige borstkas, ver uit elkaar staande tepels, weinig haargroei in de nek, neusvleugelplooien in de nek, korte nek, gotisch gehemelte, ptosis, micrognathie, valgusafwijking van de ellebogen, multipele pigmentnaevi en lymfoedeem van de handen en voeten bij pasgeborenen.

Geassocieerde ziekten: aorta- en aortaklepdefecten, defecten aan het urinewegstelsel, auto-immuun thyreoïditis, alopecia, verminderde koolhydraattolerantie.

Om de groei te stimuleren, is behandeling met recombinant groeihormoon geïndiceerd. Seksuele ontwikkeling is mogelijk tegen de achtergrond van substitutietherapie met oestrogeen- en progesteronpreparaten.

Noonan-syndroom. De ziekte is sporadisch, maar autosomaal dominante overerving is mogelijk. Het fenotype is vergelijkbaar met dat van het Shereshevsky-Turner-syndroom. Het karyotype is normaal. Cryptorchisme en een vertraagde puberteit bij jongens en afwijkingen aan de rechterharthelft worden opgemerkt. Bij 50% van de patiënten wordt een verstandelijke beperking waargenomen. De uiteindelijke lengte van jongens is 162 cm, die van meisjes 152 cm.

Het syndroom van Cornelia de Lange omvat groeiachterstand vanaf de geboorte, mentale retardatie, samengegroeide wenkbrauwen, ptosis, lange, gekromde wimpers, microgenie, een kleine neus met naar voren open neusgaten, dunne lippen, laagstaande oren, hypertrichose, weinig haargroei op het voorhoofd en in de nek, syndactylie, beperkte beweeglijkheid van de elleboog, skeletasymmetrie en cryptorchisme.

Het Silver-Russellsyndroom omvat intra-uteriene groeivertraging, skeletasymmetrie, verkorting en kromming van de vijfde vinger, driehoekig gezicht, smalle lippen met hangende hoeken, vroegtijdige puberteit, aangeboren heupluxatie, nierafwijkingen, hypospadie en mentale retardatie (bij sommige patiënten).

Progeria - Hutchinson-Gilford-syndroom - wordt gekenmerkt door verschijnselen van vroegtijdige veroudering die zich vanaf de leeftijd van 2-3 jaar ontwikkelen, met een gemiddelde levensverwachting van 12-13 jaar.

Veel chronische ziekten gaan gepaard met aanzienlijke groeiachterstand. Hypoxie, stofwisselingsstoornissen en langdurige intoxicatie leiden ertoe dat de biologische effecten van hormonen die groeiprocessen reguleren, niet kunnen worden waargenomen, ondanks hun voldoende concentraties in het lichaam. In dit geval vertraagt de groeisnelheid doorgaans vanaf het begin van een somatische ziekte, is er een vertraging in de seksuele ontwikkeling en loopt de botleeftijd matig achter op de chronologische leeftijd. Dergelijke ziekten omvatten:

• ziekten van het skeletstelsel - achondroplasie, hypochondroplasie, osteogenesis imperfecta, mesolithische dysplasie;
• darmziekten - ziekte van Crohn, coeliakie, malabsorptiesyndroom, cystische fibrose van de pancreas;
• voedingsstoornissen - eiwittekort (kwashiorkor), vitaminetekort, mineraaltekort (zink, ijzer);
• nierziekten - chronisch nierfalen, nierdysplasie, Fanconi-nefronoftise, renale tubulaire acidose, nefrogene diabetes insipidus;
• hart- en vaatziekten - hart- en vaatziekten, aangeboren en vroege carditis;
• stofwisselingsziekten - glycogenosen, mucopolysacharidosen, lipoidosen;
• bloedziekten - sikkelcelanemie, thalassemie, hypoplastische FA;
• ziekten van het endocriene systeem - hypothyreoïdie, gonadale dysgenesie, syndroom van Cushing, PPR, niet-gecompenseerde diabetes mellitus.

Behandeling van hypofysair nannisme bij een kind.

Bij somatotrope deficiëntie is constante substitutietherapie met humaan groeihormoon noodzakelijk. Sinds 1985 worden recombinante groeihormoonpreparaten gebruikt. Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly) en Norditropin (NovoNordisk) zijn goedgekeurd voor gebruik. De indicatie voor deze preparaten is een groeihormoondeficiëntie, bevestigd door hormonale tests. De behandeling van hypofysaire dwerggroei wordt voortgezet totdat de groeizones gesloten zijn of een maatschappelijk aanvaardbare lengte is bereikt. Voor meisjes is dit 155 cm, voor jongens 165 cm.

Contra-indicaties: kwaadaardige gezwellen, progressieve groei van intracraniële tumoren.

De maatstaf voor de effectiviteit van de behandeling van hypofysaire dwerggroei is een toename van de groeisnelheid van het kind. In het eerste jaar groeit het kind met 8 tot 13 cm, daarna met 5-6 cm per jaar. Behandeling met groeihormoon leidt niet tot een versnelde skeletrijping en de puberteit begint op de juiste botleeftijd.

Bij kinderen met panhypopituïtarisme is, naast de behandeling met groeihormoon, substitutietherapie met andere hormonen noodzakelijk: natriumlevothyroxine, glucocorticosteroïden, desmopressine. Bij een gonadotropinedeficiëntie worden geslachtshormonen voorgeschreven. Bij kinderen met panhypopituïtarisme die in een laat stadium met groeihormoon worden behandeld, wordt de puberteit in de vroege fase gestimuleerd om het groeipotentieel van het kind te benutten.

Prognose

Substitutietherapie met groeihormoonpreparaten en tijdige toediening van schildklier-, bijnier- en geslachtshormoonpreparaten bepalen een gunstige prognose voor de levensduur en het werkvermogen van kinderen met aangeboren vormen van hypopituïtarisme. Bij verworven destructieve processen in de hypofyse hangt de prognose af van de aard van het pathologische proces en de resultaten van chirurgische ingrepen.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]