Fructosestofwisselingsstoornis (fructosurie) bij kinderen: symptomen, diagnose, behandeling

ICD-10-code

• E74.1 Stoornissen van het fructosemetabolisme.
• E74.4 Stoornissen van het pyruvaatmetabolisme en de gluconeogenese.

Epidemiologie

Fructosurie: homozygote frequentie is 1 op 130.000.

Erfelijke fructose-intolerantie: de incidentie van de ziekte bedraagt 1 op 18.000 levendgeborenen in Engeland en 1 op 29.600 levendgeborenen in Duitsland.

Fructose-1,6-bisfosfatase-deficiëntie: een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte.

Classificatie

Er zijn drie erfelijke aandoeningen van het fructosemetabolisme bij mensen bekend. Fructosurie (fructokinasedeficiëntie) is een asymptomatische aandoening die gepaard gaat met een verhoogde fructosespiegel in de urine; erfelijke fructose-intolerantie (aldolase B-deficiëntie); en fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie, die ook als een gluconeogenesedefect wordt geclassificeerd.

Oorzaken van fructosurie

Fructosurie wordt autosomaal recessief overgeërfd. Het ketohexokinase (KHK) -gen is gelokaliseerd op chromosoom 2p23.3-23.2.

Erfelijke fructose-intolerantie

Een autosomaal recessieve ziekte veroorzaakt door mutaties in het aldolase B-gen. Het aldolase B-gen (ALDOB) is gelokaliseerd op chromosoom 9q22.3. Er zijn ongeveer 30 verschillende mutaties beschreven, waarvan de meest voorkomende de missense-mutaties A150P, A175D en N335K zijn. Deze mutaties vertegenwoordigen samen ongeveer 80% van de gemuteerde allelen; bij Russische patiënten is dit zelfs meer dan 90%.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie

Een autosomaal recessieve aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in het fructose-1,6-bisfosfatasegen. Het fructose-1,6-bisfosfatasegen (FBP1) is gekoppeld aan chromosoom 9q22.2-q22.3. Er zijn meer dan 20 verschillende mutaties beschreven. De c.961insG -mutatie komt met hoge frequentie voor in Japan (46% van de gemuteerde allelen).

Pathogenese van fructosurie

Fructosurie

10-20% van de ongesplitste fructose wordt onveranderd uitgescheiden in de urine, waarvan het grootste deel via een alternatieve metabole route wordt omgezet in fructose-6-fosfaat. Deze reactie wordt gekatalyseerd door ketohexokinase (fructokinase).

Erfelijke fructose-intolerantie

De ziekte wordt geassocieerd met een tekort aan het tweede enzym dat betrokken is bij de fructosestofwisseling, aldolase B. Dit tekort leidt tot de ophoping van fructose-1-fosfaat, wat de glucoseproductie (gluconeogenese en glycogenolyse) remt en hypoglykemie veroorzaakt. Fructose-inname leidt tot een verhoogde lactaatconcentratie, wat de renale tubulaire secretie van uraten remt, wat leidt tot hyperurikemie, verergerd door depletie van intrahepatisch fosfaat en versnelde afbraak van adeninenucleotiden.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie

Een tekort aan het sleutelenzym gluconeogenese verstoort de vorming van glucose uit precursors, waaronder fructose. De normale glucosespiegel in het bloedplasma bij deze aandoening is daarom afhankelijk van de directe inname van glucose, galactose en de afbraak van leverglycogeen. Hypoglykemie in de neonatale periode gaat gepaard met een hoge behoefte aan gluconeogenese, aangezien de glycogeenspiegel bij pasgeborenen laag is. Secundaire biochemische veranderingen: verhoogde concentraties van lactaat, pyruvaat, alanine en glycerol in het bloed.

Symptomen van fructosurie

Fructosurie kent geen klinische verschijnselen.

Erfelijke fructose-intolerantie

De eerste symptomen van de ziekte worden geassocieerd met de inname van grote hoeveelheden fructose, sucrose of sorbitol. Hoe jonger het kind is en hoe meer fructose er is ingenomen, hoe ernstiger de klinische manifestaties. De ziekte kan beginnen met acute metabole decompensatie en leiden tot overlijden als gevolg van acuut lever- en nierfalen. Bij een milder beloop zijn de eerste tekenen van de ziekte apathie, lethargie, slaperigheid, misselijkheid, braken, overmatig zweten en soms een hypoglycemisch coma. Gedurende deze periode wijzen laboratoriumtests op acuut leverfalen en een algemene disfunctie van het niertubulisysteem. Indien de diagnose niet wordt gesteld en er geen dieet wordt voorgeschreven, ontwikkelen zich chronisch leverfalen, hepatomegalie, geelzucht, bloedstollingsstoornissen en oedeem. Hypoglycemie is inconstant en wordt alleen direct na inname van fructose waargenomen. Er zijn milde vormen van de ziekte beschreven, die zich manifesteren door een toename van de lever en groeiachterstand op schoolleeftijd en bij volwassenen. Omdat patiënten niet goed tegen zoetigheid kunnen, beperken ze uit zichzelf hun inname ervan. Patiënten met fructosemie krijgen hierdoor vrijwel nooit last van cariës.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie

Bij ongeveer de helft van de patiënten manifesteert de ziekte zich in de eerste 5 dagen van het leven met een hyperventilatiesyndroom en ernstige metabole acidose als gevolg van verhoogde lactaatspiegels en hypoglykemie. De dood kan in de eerste dagen van het leven optreden door apneu tegen de achtergrond van ernstige metabole acidose. Aanvallen van metabole ketoacidose kunnen optreden als een Reye-achtig syndroom; ze worden uitgelokt door uithongering, bijkomende infecties of gastro-intestinale disfunctie. Ze gaan gepaard met weigering om te eten, braken, diarree, slaperigheid, ademhalingsritmestoornissen, tachycardie en spierhypotensie, en een toename van de leveromvang. Tijdens aanvallen van metabole decompensatie stijgt de lactaatconcentratie (soms tot 15-25 mM), daalt de pH-waarde en nemen de lactaat/pyruaat-ratio en het alaninegehalte toe; hypoglykemie en soms hyperketonemie worden waargenomen. Net als bij erfelijke fructose-intolerantie is het toedienen van fructoseoplossingen gecontra-indiceerd en kan fataal zijn. Tijdens de interictale periode klagen patiënten niet, hoewel metabole acidose kan aanhouden. De tolerantie voor vasten neemt toe met de leeftijd. Met een juiste diagnose en tijdige behandeling is de prognose gunstig.

Diagnostiek

Fructosurie

Meestal wordt de stoornis toevallig ontdekt tijdens een standaard urinescreening op de aanwezigheid van suikers en dunnelaagchromatografie van monosachariden.

Erfelijke fructose-intolerantie

Standaard biochemische studies tonen verhoogde waarden van levertransaminasen en bilirubine in het bloed, gegeneraliseerde aminoacidurie en metabole acidose. Fructose-ladingstesten worden niet aanbevolen, omdat ze tot ernstige complicaties kunnen leiden. De belangrijkste methode om de diagnose te bevestigen is DNA-diagnostiek.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie

De belangrijkste methode om de diagnose te bevestigen is DNA-diagnostiek. Het is ook mogelijk om de enzymactiviteit te bepalen in een leverbiopsie.

Differentiële diagnostiek

Fructosurie: bij erfelijke fructose-intolerantie.

Erfelijke fructose-intolerantie: een differentiële diagnose dient te worden gesteld bij erfelijke stofwisselingsziekten die gepaard gaan met vroegtijdige beschadiging van het maag-darmkanaal en/of de lever: fructose-1,6-bisfosfatase-deficiëntie, tyrosinemie type I, glycogenosen type Ia, Ib, ctl-antitrypsinedeficiëntie; bij organische acidurieën die gepaard gaan met lactaatacidose, alsmede pylorusstenose, gastro-oesofageale reflux en op oudere leeftijd bij de ziekte van Wilson-Konovalov.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie: differentiële diagnose dient te worden uitgevoerd bij pyruvaatstofwisselingsstoornissen, defecten in de mitochondriale ademhalingsketen, hepatische vormen van glycogenose en defecten in de bèta-oxidatie van vetzuren die voorkomen als het syndroom van Reye.

Behandeling van fructosurie en prognose

Fructosurie

De prognose is gunstig en behandeling is niet nodig.

Erfelijke fructose-intolerantie

Bij verdenking op deze ziekte moeten alle producten die fructose, sucrose en sorbitol bevatten, onmiddellijk worden uitgesloten. Sorbitol en fructose kunnen aanwezig zijn in sommige medicijnen (koortsverlagende siropen, immunoglobulineoplossingen, enz.). Sucrose moet worden vervangen door glucose, maltose of maïszetmeel. Nadat het kind een dieet heeft gevolgd, verdwijnen alle verschijnselen van de ziekte snel, met uitzondering van hepatomealie, die enkele maanden of jaren na aanvang van de behandeling kan aanhouden. Indien het dieet wordt gevolgd, is de prognose gunstig.

Fructose-1,6-bifosfatase-deficiëntie

Tijdens acute metabole decompensatie is intraveneuze toediening van 20% glucose en natriumbicarbonaat noodzakelijk om metabole acidose en hypoglykemie onder controle te houden. Buiten crises wordt aanbevolen om vasten te vermijden en een dieet te volgen met een beperkte fructose/sucrose-inname, een deel van de voedingsvetten te vervangen door koolhydraten en de eiwitinname te beperken. Tijdens intercurrente infecties wordt frequente voeding met langzaam geabsorbeerde koolhydraten (rauw zetmeel) aanbevolen. Bij afwezigheid van stressfactoren die leiden tot metabole decompensatie, ervaren patiënten geen significante klinische stoornissen.

De tolerantie voor vasten neemt toe met de leeftijd. Veel oudere patiënten hebben overgewicht omdat ze al sinds hun kindertijd een bepaald dieet volgen. De prognose is gunstig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]