Genetische studies: indicaties, methoden

In de afgelopen jaren is een toename van het aandeel erfelijke ziekten in de algemene structuur van ziekten opgespoord. In dit opzicht neemt de rol van genetisch onderzoek in de praktische geneeskunde toe. Zonder kennis van medische genetica is het onmogelijk om erfelijke en aangeboren ziektes effectief te diagnosticeren, behandelen en voorkomen.

Erfelijke aanleg is waarschijnlijk inherent aan bijna alle ziekten, maar de mate varieert aanzienlijk. Als we de rol van erfelijke factoren in het voorkomen van verschillende ziekten beschouwen, kunnen we de volgende groepen van hen onderscheiden.

• Ziekten waarvan de oorsprong volledig wordt bepaald door genetische factoren (blootstelling aan een pathologisch gen); Deze groep omvat monogene ziekten waarvan de overerving onderhevig is aan de basisregels van de wetten van Mendel (mendelirovannye-ziektes), en de impact van de externe omgeving kan alleen de intensiteit van bepaalde manifestaties van het pathologische proces (van de symptomen) beïnvloeden.
• Ziekten, waarvan het voorkomen voornamelijk wordt bepaald door de invloed van de externe omgeving (infecties, verwondingen, enz.); erfelijkheid kan slechts enkele kwantitatieve kenmerken van de reactie van het lichaam beïnvloeden, de eigenaardigheden van het pathologische proces bepalen.
• Ziekten waarbij erfelijkheid een oorzakelijke factor is, maar bepaalde manifestaties van de externe omgeving noodzakelijk zijn voor de manifestatie ervan, hun erfenis is niet onderworpen aan de wetten van Mendel (niet-menstruerende ziekten); Ze worden multi-torisch genoemd.

Erfelijke ziekten

De ontwikkeling van elk individu is het resultaat van de interactie van genetische en omgevingsfactoren. Een reeks menselijke genen wordt vastgesteld tijdens de bevruchting en bepaalt vervolgens, samen met omgevingsfactoren, de kenmerken van ontwikkeling. Het lichaam van genen in het lichaam wordt het genoom genoemd. Het genoom als geheel is zeer stabiel, maar onder invloed van veranderende omgevingsomstandigheden kunnen er veranderingen in zitten - mutaties.

De basiseenheden van erfelijkheid zijn genen (delen van het DNA-molecuul). Het mechanisme van overdracht van erfelijke informatie is gebaseerd op het vermogen van DNA tot zelfduplicatie (replicatie). DNA bevat de genetische code (een systeem voor het registreren van informatie over de locatie van aminozuren in eiwitten met behulp van de volgorde van de rangschikking van nucleotiden in DNA en boodschapper-RNA), die de ontwikkeling en het metabolisme van cellen bepaalt. Genen bevinden zich in de chromosomen, de structurele elementen van de celkern, die DNA bevatten. De plaats die door een gen wordt ingenomen, wordt een locus genoemd. Monogene ziekten - monolocal, polygenic diseases (multifactorial) - multilocus.

Chromosomen (staafvormige structuren zichtbaar in een lichtmicroscoop in celkernen) bestaan uit vele duizenden genen. Bij mensen bevat elke somatische, dat wil zeggen niet-seksuele, cel 46 chromosomen, weergegeven door 23 paren. Een van de paren - de geslachtschromosomen (X en Y) - bepaalt het geslacht van het individu. In de kernen van somatische cellen bij vrouwen zijn er twee chromosomen X, bij mannen - één chromosoom X en één chromosoom Y. De geslachtschromosomen van mannen zijn heteroloog: chromosoom X is groter, het bevat veel genen die verantwoordelijk zijn voor het bepalen van zowel het geslacht als andere tekens van het lichaam; Y-chromosoom is klein, heeft een andere vorm dan chromosoom X en bevat hoofdzakelijk genen die het mannelijk geslacht bepalen. Cellen bevatten 22 paren autosomen. Menselijke autosomale chromosomen zijn verdeeld in 7 groepen: A (1, 2, 3 paren van chromosomen), B (4, 5 paar), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12e paar, evenals chromosoom X, vergelijkbaar in grootte met chromosomen 6 en 7), D (13, 14, 15e paar), E (16, 17, 18e paar ), F (19e, 20e paar), G (21e, 22e paar en Y-chromosoom).

Genen bevinden zich lineair langs de chromosomen en elk gen neemt een strikt gedefinieerde plaats in (locus). Genen die homologe loci innemen, worden allelen genoemd. Elke persoon heeft twee allelen van hetzelfde gen: één voor elk chromosoom van elk paar, met uitzondering van de meeste genen op chromosomen X en Y bij mannen. In gevallen waarin dezelfde allelen aanwezig zijn in de homologe gebieden van het chromosoom, spreken ze van homozygotie en wanneer ze verschillende allelen van hetzelfde gen bevatten, is het gebruikelijk om te spreken van heterozygoot voor dit gen. Als een gen (allel) zijn effect uitoefent, omdat het slechts in één chromosoom aanwezig is, wordt het dominant genoemd. Het recessieve gen manifesteert zich alleen als het aanwezig is in beide leden van het chromosomale paar (of in een enkel chromosoom X bij mannen of vrouwen met het X0-genotype). Een gen (en de bijbehorende eigenschap) wordt X-gekoppeld genoemd als het zich op chromosoom X bevindt. Alle andere genen worden autosomaal genoemd.

Onderscheid maken tussen dominante en recessieve overerving. In het geval van dominante overerving manifesteert het kenmerk zich zowel in homozygote als heterozygote toestanden. In het geval van recessieve overerving worden fenotypische (een reeks externe en interne kenmerken van het lichaam) manifestaties alleen waargenomen in de homozygote toestand, terwijl ze afwezig zijn met heterozygositeit. Een geslachtsgebonden dominante of recessieve wijze van overerving is ook mogelijk; op deze manier worden eigenschappen die geassocieerd zijn met genen op geslachts chromosomen geërfd.

Wanneer dominante erfelijke ziektes meestal meerdere generaties van dezelfde familie betreffen. Met recessieve overerving kan een latente heterozygote dragerstatus van het mutante gen lange tijd in het gezin voorkomen, en daarom kunnen zieke kinderen worden geboren uit gezonde ouders of zelfs in families die de ziekte al generaties lang niet hebben gehad.

Erfelijke ziekten zijn gebaseerd op genmutaties. Het begrijpen van mutaties is onmogelijk zonder een modern begrip van de term "gen". Momenteel wordt het genoom beschouwd als een multigenomisch symbiotisch construct dat bestaat uit obligate en optionele elementen. De basis van obligate elementen wordt gevormd door structurele loci (genen), waarvan het aantal en de locatie in het genoom redelijk constant zijn. Structurele genen vormen ongeveer 10-15% van het genoom. De term "gen" omvat het getranscribeerde gebied: exons (het feitelijke coderende gebied) en introns (een niet-coderend gebied dat de exons scheidt); en flankerende sequenties - leider, voorafgaand aan het begin van het gen, en staart niet-getranslateerd gebied. Optionele elementen (85-90% van het gehele genoom) zijn DNA dat geen informatie over de aminozuursequentie van eiwitten bevat en niet strikt vereist is. Dit DNA kan deelnemen aan de regulatie van genexpressie, structurele functies uitvoeren, de nauwkeurigheid van homologe paring en recombinatie verhogen en bijdragen aan de succesvolle replicatie van DNA. De deelname van electieve elementen aan de erfelijke overdracht van karakters en de vorming van mutationele variabiliteit is nu bewezen. Een dergelijke complexe structuur van het genoom bepaalt de diversiteit van genmutaties.

In de breedste zin is mutatie een stabiele, geërfde verandering in DNA. Mutaties kunnen gepaard gaan met veranderingen in de structuur van chromosomen die zichtbaar zijn tijdens microscopie: deletie is het verlies van een deel van een chromosoom; duplicatie - verdubbeling van het chromosoomgebied, insertie (inversie) - breuk van het chromosoomgebied, rotatie ervan met 180 ° en bevestiging aan de plaats van breuk; translocatie - scheiding van een deel van een chromosoom en de hechting ervan aan een ander. Dergelijke mutaties hebben het grootste schadelijke effect. In andere gevallen kunnen mutaties de vervanging van een van de purine- of pyrimidine-nucleotiden van een enkel gen (puntmutaties) inhouden. Deze mutaties omvatten: missense mutaties (mutaties met een verandering in betekenis) - vervanging van nucleotiden in codons door fenotypische manifestaties; nonsense mutaties (zinloos) - nucleotide-substituties waarbij terminatiecodons worden gevormd, als een resultaat, de synthese van het eiwit gecodeerd door het gen wordt vroegtijdig beëindigd; splicing-mutaties zijn substituties van nucleotiden op de kruising van exons en introns, wat leidt tot de synthese van verlengde eiwitmoleculen.

Relatief recent is een nieuwe klasse van mutaties geïdentificeerd - dynamische mutaties of expansiemutaties geassocieerd met instabiliteit in het aantal trinucleotide-herhalingen in functioneel significante delen van genen. Veel trinucleotide-herhalingen gelokaliseerd in getranscribeerde of regulerende regio's van genen worden gekenmerkt door een hoge mate van populatievariabiliteit, waarbinnen geen fenotypische stoornissen worden waargenomen (dat wil zeggen, de ziekte ontwikkelt zich niet). Een ziekte ontwikkelt zich alleen wanneer het aantal herhalingen op deze sites een bepaald kritiek niveau overschrijdt. Dergelijke mutaties worden niet geërfd volgens de wet van Mendel.

Aldus zijn erfelijke ziekten ziekten die worden veroorzaakt door schade aan het genoom van de cel, die het gehele genoom, individuele chromosomen kan beïnvloeden en chromosomale ziekten kan veroorzaken, of individuele genen kan beïnvloeden en genziekten kan veroorzaken.

Alle erfelijke ziekten kunnen worden onderverdeeld in drie grote groepen:

• monogenische;
• polygenisch of multifactorieel, waarbij mutaties van verschillende genen en niet-genetische factoren een interactie aangaan;
• chromosomale abnormaliteiten, of abnormaliteiten in de structuur of het aantal chromosomen.

Ziekten die behoren tot de eerste twee groepen worden vaak genetische en de derde, chromosomale ziekten.

[1], [2], [3], [4]

Classificatie van erfelijke ziekten

Chromosome	Monogenische	Multifactorial (polygenisch)
Anomalieën van het aantal geslachtschromosomen: - Shereshevsky-Turner-syndroom; - Kleinfelter-syndroom; - Trisomy X-syndroom; - Syndrome 47, XYY Autosome: - Downsyndroom; - Edwards-syndroom; - Patau-syndroom; - gedeeltelijke trisomie 22 Structurele anomalieën van chromosomen: Feline cry-syndroom; 4p deletiesyndroom; Syndromen van microdeletie van naburige genen	Autosomale dominantnye: Marfan-syndroom; de ziekte van von Willebrand; Bloedarmoede Minskskogo-Shophfara en anderen Autosomaal recessief: - fenylketonurie; - galactosemie; - cystische fibrose, enz. X-gebonden recessief: Hemofilie A en B; Myopathie Dushena; En anderen X-gebonden dominant: - Vitamine D-resistente rachitis; - bruine kleur Tandemaille, enz.	CNS: sommige vormen van epilepsie, schizofrenie, etc. Cardiovasculair systeem: reuma, hypertensieve ziekte, atherosclerose, etc. Huid: atopische dermatitis, psoriasis, etc. Ademhalingssysteem: bronchiale astma, allergische alveolitis, enz. Urinesysteem: urolithiasis, enuresis, etc. Het spijsverteringsstelsel: maagzweer, colitis ulcerosa, enz.

Chromosomale aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door kwantitatieve chromosoomafwijkingen (genomische mutaties), evenals structurele chromosoomafwijkingen (chromosomale aberraties). Klinisch gezien manifesteren bijna alle chromosomale aandoeningen zich als een verstoorde intellectuele ontwikkeling en meerdere aangeboren misvormingen, vaak onverenigbaar met het leven.

Monogene ziektes ontstaan als gevolg van schade aan individuele genen. De meerderheid van erfelijke metabole ziekten (fenylketonurie, galactosemie, mucopolysaccharidoses, cystische fibrose, adrenogenitaal syndroom, glycogenose, enz.) Behoren tot monogene ziekten. Monogene ziekten worden geërfd volgens de wetten van Mendel en kunnen worden verdeeld in autosomaal dominante, autosomale recessieve en gekoppeld aan chromosoom X door het type overerving.

Multifactoriële ziekten zijn polygenisch, want hun ontwikkeling vereist de invloed van bepaalde omgevingsfactoren. De gebruikelijke symptomen van multifactoriële ziekten zijn als volgt.

• Hoge frequentie onder de bevolking.
• Uitgesproken klinisch polymorfisme.
• De gelijkenis van de klinische manifestaties van de proband en de nabestaanden.
• Leeftijd en geslacht verschillen.
• Eerder begin en enige versterking van klinische manifestaties in neerwaartse generaties.
• Variabele therapeutische werkzaamheid van geneesmiddelen.
• De gelijkenis van de klinische en andere manifestaties van de ziekte in de directe familie en de proband (de coëfficiënt van erfelijkheid voor multifactoriële ziekten overschrijdt 50-60%).
• De inconsistentie van de wetten van erfenis aan de wetten van Mendel.

Voor de klinische praktijk is het belangrijk om de essentie te begrijpen van de term "aangeboren afwijkingen", die enkelvoudig of meervoudig, erfelijk of sporadisch kunnen zijn. Erfelijke ziekten kunnen niet worden toegeschreven aan die aangeboren ziekten die optreden tijdens kritieke perioden van embryogenese onder invloed van ongunstige omgevingsfactoren (fysisch, chemisch, biologisch, enz.) En worden niet geërfd. Een voorbeeld van een dergelijke pathologie kan zijn aangeboren hartafwijkingen, die vaak worden veroorzaakt door pathologische effecten tijdens het leggen van het hart (I trimester van de zwangerschap), bijvoorbeeld een virale infectie, in de tropen naar de weefsels van het zich ontwikkelende hart; alcoholsyndroom van de foetus, abnormale ontwikkeling van de ledematen, oren, nieren, spijsverteringskanaal, enz. In dergelijke gevallen vormen genetische factoren alleen erfelijke aanleg of verhoogde vatbaarheid voor de actie van bepaalde omgevingsfactoren. Volgens de WHO zijn ontwikkelingsstoornissen aanwezig bij 2,5% van alle pasgeborenen; 1,5% van hen wordt veroorzaakt door de werking van ongunstige exogene factoren tijdens de zwangerschap, de rest is voornamelijk van genetische aard. Het onderscheid tussen erfelijke en aangeboren aandoeningen die niet worden geërfd, is van groot praktisch belang voor het voorspellen van nakomelingen in een bepaald gezin.

[5]

Methoden voor de diagnose van erfelijke ziekten

Op dit moment heeft praktische geneeskunde een heel arsenaal aan diagnostische methoden die het mogelijk maken erfelijke ziekten met een zekere waarschijnlijkheid te identificeren. De diagnostische gevoeligheid en specificiteit van deze methoden zijn verschillend - sommige laten alleen de aanwezigheid van de ziekte suggereren, anderen identificeren met grote nauwkeurigheid mutaties die aan de ziekte ten grondslag liggen of definiëren de kenmerken van het beloop.

[6], [7], [8], [9]

Cytogenetische methoden

Cytogenetische onderzoeksmethoden worden gebruikt om chromosomale ziekten te diagnosticeren. Ze omvatten:

• onderzoek naar geslachtschromatine - bepaling van X- en Y-chromatine;
• karyotypering (karyotype - een combinatie van celchromosomen) - bepalen van het aantal en de structuur van chromosomen om chromosomale aandoeningen (genomische mutaties en chromosomale aberraties) te diagnosticeren.

[10], [11], [12], [13],