Doxorubicine

Doxorubicine is een antineoplastisch geneesmiddel dat behoort tot de klasse van anthracyclines. Het is een krachtig chemotherapeutisch middel dat veel wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende soorten kanker, waaronder borstkanker, leukemie, lymfoom, wekedelensarcoom en andere vormen van kanker.

Doxorubicine werkt door zich te binden aan DNA, wat de proliferatie van kankercellen verhindert. Het nestelt zich in het DNA van kankercellen en blokkeert zo het proces van RNA- en DNA-synthese, wat leidt tot verstoring van de celdeling en celdood.

Doxorubicine wordt zowel als monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen in chemotherapie gebruikt. Ondanks de effectiviteit kan doxorubicine echter ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder cardiotoxiciteit (hartschade), myelosuppressie (beenmergsuppressie), misselijkheid en braken, alopecia (haaruitval) en andere.

Vanwege de mogelijke harttoxiciteit bij het gebruik van doxorubicine is zorgvuldig medisch toezicht, inclusief regelmatige controle van de hartfunctie, noodzakelijk tijdens de behandeling.

Indicaties Doxorubicine

1. Borstkanker: Doxorubicine wordt vaak gebruikt als onderdeel van combinatiechemotherapie om bepaalde stadia van borstkanker te behandelen.
2. Acute lymfatische leukemie: Dit medicijn wordt gebruikt om dit type leukemie te behandelen, vooral als er een groot risico is op terugval.
3. Eierstokkanker: Doxorubicine kan worden opgenomen in het behandelprotocol voor sommige vormen van eierstokkanker.
4. Schildklierkanker: Wordt gebruikt als onderdeel van combinatietherapie voor sommige vormen van schildklierkanker.
5. Maagkanker: Het medicijn kan worden gebruikt om maagkanker te behandelen, vooral in combinatie met andere kankerbestrijdende middelen.
6. Sarcomen: waaronder osteosarcoom en Kaposi-sarcoom. Doxorubicine kan deel uitmaken van het behandelingsregime.
7. Lymfomen: Doxorubicine is actief tegen zowel Hodgkin- als non-Hodgkin-lymfomen.
8. Blaaskanker: In bepaalde gevallen kan het medicijn ook gebruikt worden om blaaskanker te behandelen.
9. Andere soorten kanker: Doxorubicine kan worden gebruikt om andere soorten kanker te behandelen, afhankelijk van de klinische situatie en de beslissing van de oncoloog.

Vrijgaveformulier

1. Infuusoplossing: Dit is de meest voorkomende vorm van doxorubicine. De oplossing is bedoeld voor intraveneuze toediening en wordt vaak gebruikt voor de behandeling van aandoeningen zoals borstkanker, eierstokkanker, longkanker, schildklierkanker, diverse vormen van leukemie en andere soorten kanker.
2. Gevriesdroogd poeder voor oplossing voor infusie: Deze vorm van doxorubicine wordt geleverd als poeder dat vóór gebruik moet worden gereconstitueerd. Dit zorgt voor extra stabiliteit en houdbaarheid vóór gebruik.
3. Liposomale oplossing voor infusie: Liposomale vormen van doxorubicine zijn ontworpen om cardiotoxiciteit te verminderen en de distributie van het geneesmiddel in het lichaam te verbeteren. Dit helpt bijwerkingen te verminderen en de effectiviteit van de behandeling van bepaalde soorten kanker te verbeteren.

Farmacodynamiek

De belangrijkste werkingsmechanismen van doxorubicine:

1. DNA-intercalatie: Doxorubicine intercaleert tussen basenparen in de dubbele helix van DNA, wat leidt tot verstoring van de DNA-replicatie- en transcriptieprocessen.
2. Remming van topoisomerase II: Topoisomerase II is belangrijk voor het ontwinden en terugwinden van DNA tijdens de replicatie. Doxorubicine remt dit enzym, wat leidt tot de vorming van stabiele enzym-DNA-complexen, wat leidt tot DNA-strengbreuken en celdood.
3. Vorming van vrije radicalen: Doxorubicine kan de vorming van vrije radicalen katalyseren die schade toebrengen aan celmembranen, DNA en andere moleculen, wat ook bijdraagt aan celdood.

Klinische effecten:

• Antitumorwerking: Door de hierboven beschreven mechanismen vernietigt doxorubicine effectief kankercellen.
• Cardiotoxiciteit: Een van de ernstige bijwerkingen van doxorubicine is de cardiotoxiciteit, die kan leiden tot cardiomyopathie en hartfalen. Dit effect gaat gepaard met schade aan de mitochondriën van hartcellen en de vorming van vrije radicalen.

Farmacokinetiek

1. Absorptie: Doxorubicine wordt meestal intraveneus toegediend. Na toediening wordt het snel door de lichaamsweefsels verspreid.
2. Distributie: Doxorubicine verspreidt zich wijd door het lichaam en dringt door in verschillende weefsels en organen, waaronder het hart, de lever, de longen, de milt en de nieren. Het passeert ook de placenta en wordt uitgescheiden in de moedermelk.
3. Metabolisme: Doxorubicine wordt in de lever gemetaboliseerd door oxidatie en deaminering. Metabolieten die tijdens het metabolisme ontstaan, kunnen ook anticarcinogene eigenschappen hebben.
4. Eliminatie: Doxorubicine wordt voornamelijk via gal en urine uit het lichaam verwijderd. De halfwaardetijd is ongeveer 20-48 uur.
5. Eiwitbinding: Doxorubicine heeft een hoge affiniteit voor plasma-eiwitten.

Dosering en toediening

1. Continue intraveneuze toediening: Studies hebben aangetoond dat continue intraveneuze toediening van doxorubicine het risico op cardiotoxiciteit aanzienlijk vermindert. Dit wordt bereikt door de piekplasmaconcentraties van doxorubicine te verlagen, wat resulteert in verminderde toxische effecten op de hartspier (Legha et al., 1982).
2. Aanpassing van het doseringsschema: Uit dieronderzoek is gebleken dat aanpassing van het doseringsschema van doxorubicine, waaronder het vaker toedienen van kleinere doses, ook de cardiotoxiciteit kan verminderen en tegelijkertijd de antitumoractiviteit van het geneesmiddel kan behouden (Yeung et al., 2002).
3. Liposomale formulering: Toediening van doxorubicine in liposomen kan ook de cardiotoxiciteit verminderen door de afgifte van het geneesmiddel langzamer uit te voeren en het effect ervan op het hart te verminderen.

Het is belangrijk om te weten dat doxorubicine meestal intraveneus wordt toegediend en dat de dosering kan variëren afhankelijk van het type en stadium van de kanker, evenals van het combinatiechemotherapieregime.

Gebruik Doxorubicine tijdens zwangerschap

Het gebruik van doxorubicine tijdens de zwangerschap vereist voorzichtigheid vanwege de mogelijke toxiciteit en mogelijke bijwerkingen voor de foetus. Belangrijke overwegingen:

1. Transplacentale overdracht: Studies hebben aangetoond dat doxorubicine de placenta kan passeren. In één geval werd na toediening van doxorubicine één baby gezond geboren en de andere doodgeboren, wat de risico's van doxorubicinegebruik tijdens de zwangerschap benadrukt (Karpukhin et al., 1983).
2. Farmacokinetiek: Veranderingen in de farmacokinetiek van doxorubicine tijdens de zwangerschap kunnen een dosisaanpassing vereisen. Uit een onderzoek is gebleken dat het distributievolume van doxorubicine tijdens de zwangerschap toeneemt, wat de werkzaamheid en toxiciteit ervan kan beïnvloeden (Hasselt et al., 2014).
3. Cardiotoxiciteit: Doxorubicine staat erom bekend cardiotoxische effecten te hebben, die tijdens de zwangerschap kunnen verergeren. Een studie heeft gevallen van cardiomyopathie tijdens de zwangerschap aangetoond bij vrouwen die eerder met doxorubicine waren behandeld (Pan & Moore, 2002).

Op basis van de beschikbare gegevens dient het gebruik van doxorubicine tijdens de zwangerschap strikt beperkt te worden en alleen mogelijk te zijn in gevallen waarin het verwachte voordeel voor de moeder opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Overleg met een arts is altijd noodzakelijk om alle risico's te beoordelen en een veilige behandelstrategie te ontwikkelen.

Contra

1. Ernstige cardiomyopathie en hartfalen. Doxorubicine kan cardiotoxiciteit veroorzaken, die acuut of vertraagd kan optreden en kan leiden tot hartfalen. Patiënten met een bestaande hartaandoening of patiënten die hoge doses doxorubicine of andere anthracyclines hebben gekregen, lopen mogelijk een bijzonder risico.
2. Overgevoeligheid voor doxorubicine of andere anthracyclines. Een voorgeschiedenis van allergische reacties op deze geneesmiddelen kan een reden zijn om het gebruik ervan te vermijden.
3. Ernstige beenmergsuppressie: Omdat doxorubicine beenmergsuppressie kan veroorzaken, wat resulteert in lage bloedcelwaarden, kan het gebruik ervan bij patiënten met reeds bestaande beenmergsuppressie gevaarlijk zijn.
4. Zwangerschap en borstvoeding. Doxorubicine is teratogeen en kan schadelijk zijn voor de foetus. Het kan ook in de moedermelk terechtkomen, waardoor gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding onaanvaardbaar is.

Bovendien vereist het gebruik van doxorubicine speciale voorzichtigheid bij patiënten met:

• Leverfalen, aangezien doxorubicine in de lever wordt gemetaboliseerd en de activiteit of toxiciteit ervan kan worden beïnvloed door een verminderde leverfunctie.
• Een algehele verzwakte toestand waarin de risico's van medicijntoxiciteit groter kunnen zijn dan de potentiële voordelen.

Bijwerkingen Doxorubicine

1. Harttoxiciteit: Dit is een van de ernstigste bijwerkingen van doxorubicine. Het kan leiden tot cardiomyopathie, wat het risico op hartfalen verhoogt. Dit wordt mogelijk gemaakt door de cumulatieve dosis van het medicijn.
2. Beenmergtoxiciteit: Doxorubicine kan de werking van het beenmerg onderdrukken, wat kan leiden tot leukopenie (verminderd aantal witte bloedcellen), trombocytopenie (verminderd aantal bloedplaatjes) en bloedarmoede (verminderd aantal rode bloedcellen).
3. Gastro-intestinale toxiciteit: Misselijkheid, braken, diarree, stomatitis (ontsteking van het mondslijmvlies) en voedselintolerantie kunnen voorkomen.
4. Haarsysteem: Er kan haaruitval optreden.
5. Allergische reacties: kunnen zich manifesteren als allergische huiduitslag, jeuk en netelroos.
6. Specifieke bijwerkingen: Mogelijke ontwikkeling van een ernstig acuut ontstekingsproces op de injectieplaats (flebitis), huidreacties op de injectieplaats, enz.
7. Andere bijwerkingen: Mogelijke vermoeidheid, zwakte, spier- en gewrichtspijn, veranderingen in de pigmentatie van de huid en nagels, spijsverteringsstoornissen, etc.

Overdose

1. Myelosuppressie: Onderdrukking van het beenmerg, wat resulteert in een laag aantal witte bloedcellen, bloedplaatjes en rode bloedcellen, waardoor het risico op infecties, bloedingen en bloedarmoede toeneemt.
2. Cardiotoxiciteit: Ontwikkeling van acuut hartfalen, mogelijk met symptomen als kortademigheid, oedeem en vermoeidheid.
3. Maag-darmstoornissen: Misselijkheid, braken en diarree, die bijzonder ernstig kunnen zijn en de uitdroging en elektrolytstoornissen verder kunnen verergeren.
4. Schade aan het slijmvlies: Stomatitis of aften kunnen het eten en drinken bemoeilijken.
5. Leverschade: verhoogde leverenzymwaarden, wat duidt op leverstress of -schade.

Maatregelen bij overdosering:

• Onmiddellijke medische hulp: Indien u een overdosis vermoedt, dient u onmiddellijk gekwalificeerde medische hulp in te roepen.
• Symptomatische behandeling: Omvat het handhaven van de vocht- en elektrolytenbalans, behandeling van misselijkheid en braken met anti-emetica en het handhaven van een adequate hemodynamiek.
• Geneesmiddelen om cardiotoxiciteit te verminderen: Gebruik van geneesmiddelen zoals dexrazoxaan, die de cardiotoxiciteit van anthracyclines kunnen helpen verminderen.
• Ondersteunende zorg: inclusief het mogelijke gebruik van groeifactoren (bijv. G-CSF) om de regeneratie van het beenmerg te stimuleren.
• Bewaking en ondersteuning van vitale functies: bewaking van de hartstatus, nier- en leverfunctie en bewaking van de elektrolyten- en stofwisselingsstatus.

Interacties met andere geneesmiddelen

1. Geneesmiddelen met cardiotoxische effecten: Doxorubicine kan de cardiotoxische effecten van andere geneesmiddelen versterken, zoals antiaritmica of geneesmiddelen die de hartfunctie beïnvloeden. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op hartritmestoornissen of hartfalen.
2. Geneesmiddelen die de leverfunctie beïnvloeden: Doxorubicine wordt in de lever gemetaboliseerd. Geneesmiddelen die de leverfunctie beïnvloeden, kunnen dus ook het metabolisme en de eliminatie van doxorubicine uit het lichaam beïnvloeden.
3. Geneesmiddelen die hematologische bijwerkingen versterken: Doxorubicine kan de hematologische bijwerkingen van andere geneesmiddelen versterken, zoals cytostatica of geneesmiddelen die de hematopoëse beïnvloeden. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bloedarmoede, trombocytopenie of leukopenie.
4. Geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden: Doxorubicine kan een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die het immuunsysteem beïnvloeden, waardoor het risico op infecties of allergische reacties kan toenemen.
5. Geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden: Doxorubicine kan een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die het beenmerg beïnvloeden, zoals granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF), waardoor het risico op neutropenie kan toenemen.
6. Geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken: Doxorubicine kan een wisselwerking hebben met geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken, zoals benzodiazepinen, antidepressiva of anti-epileptica. Hierdoor kan het risico op neurologische bijwerkingen toenemen.

Opslag condities

1. Bewaartemperatuur: Doxorubicine wordt gewoonlijk bewaard bij een temperatuur van 2°C tot 8°C. Dit waarborgt de stabiliteit van het geneesmiddel en voorkomt degradatie onder invloed van hoge temperaturen.
2. Bescherming tegen licht: Doxorubicine moet worden bewaard in een container of verpakking die beschermd is tegen licht. Licht kan de actieve bestanddelen van het geneesmiddel vernietigen, dus blootstelling daaraan moet tot een minimum worden beperkt.
3. Speciale bewaarcondities: Sommige vormen van doxorubicine, zoals injectievloeistoffen, vereisen mogelijk speciale bewaarcondities, zoals koeling of bescherming tegen bevriezing.
4. Buiten bereik van kinderen houden: Zoals met andere medicijnen is het belangrijk om doxorubicine buiten het bereik van kinderen te houden om accidentele vergiftiging te voorkomen.
5. Houd rekening met de vervaldatum: Het is ook belangrijk om de vervaldatum van het geneesmiddel in de gaten te houden en het vóór de vervaldatum te gebruiken. Hierna kan het geneesmiddel zijn werkzaamheid verliezen en ongeschikt worden voor gebruik.