Congenitale dyskeratose: oorzaken, symptomen, diagnose, behandeling

De eerste beschrijving van aangeboren (congenitale) dyskeratose (Dyskeratosis congenita) werd in 1906 gedaan door de dermatoloog Zinsser en werd in de jaren dertig aangevuld door de dermatologen Kohl en Engman; daarom is een andere naam voor deze zeldzame vorm van erfelijke pathologie “Zinsser-Kohl-Engman-syndroom”.

Dyskeratosis congenita (syn. Zinsser-Engmann-Cole syndroom) is een zeldzame ziekte die in de meeste gevallen op een X-gebonden recessieve manier wordt overgeërfd; het pathologische gen is gelokaliseerd in Xq28.

Symptomen van congenitale (aangeboren) dyskeratose

De belangrijkste klinische symptomen zijn poikilodermie, dystrofische veranderingen in de nagels, leukoplakie op de slijmvliezen van de mondholte en genitaliën. Keratose van de handpalmen en voetzolen, defecten van het haar, tanden, bot- en spierweefsel, ogen en andere organen worden vaak waargenomen. Er zijn bloedveranderingen die lijken op Fanconi-anemie en geassocieerd zijn met beenmerghypoplasie. Er is een verhoogde neiging tot het ontwikkelen van maligne tumoren, ook in de leukoplakiezone. Mannen worden vaker getroffen. De oorzaak van de ziekte is onbekend. Er zijn aanwijzingen voor verstoring van celdelingsprocessen, chromosomale instabiliteit met verhoogde uitwisseling van zusterchromatiden, breuken in loci 2q33 en 8q22 treden op, wat suggereert dat het oncogen zich op deze punten bevindt.

Er zijn aanwijzingen voor defecten in de stamcellen in het beenmerg en een onvoldoende immuunrespons.

De klassieke diagnostische triade van dyskeratosis congenita bestaat uit de volgende symptomen: reticulaire hyperpigmentatie van de huid van gezicht, nek en schouders, dystrofie van de nagels en leukoplakie van de slijmvliezen. In totaal zijn er ongeveer 200 gevallen van congenitale dyskeratose beschreven. Driekwart van de gevallen wordt X-gebonden recessief overgeërfd, de rest is autosomaal recessief of autosomaal dominant. Afhankelijk van het type overerving is de verhouding tussen mannen en vrouwen 4,7:1. Interessant is dat gevallen van autosomaal recessieve en autosomaal dominante overerving in feite gevallen van X-gebonden overerving met asymmetrische inactivatie van het X-chromosoom bij vrouwelijke dragers kunnen vertegenwoordigen, wanneer alleen het X-chromosoom dat de mutatie van het gen voor congenitale dyskeratose draagt actief is. Eén van de genen voor congenitale dyskeratose is gekoppeld aan de Xq28-regio en heet dyskerine. Er wordt verondersteld dat dyskerine een rol speelt bij het remmen van apoptose in cellen waarin het tot expressie komt.

Het is belangrijk om de opvallende variatie in leeftijd bij diagnose op te merken. Over het algemeen lijkt de autosomaal dominante variant van congenitale dyskeratose milder te zijn dan de X-gebonden en autosomaal recessieve varianten.

Ongeveer 85% van de patiënten ontwikkelt aplastische anemie, waardoor congenitale dyskeratose de op één na meest voorkomende constitutionele vorm van beenmergfalen is, na Fanconi-anemie. Veranderingen aan de huid en huidaanhangsels worden het vaakst opgemerkt in de eerste 10 levensjaren, waarbij veranderingen aan de nagels bijzonder typisch zijn: aanvankelijk worden ze broos, krijgen ze longitudinale strepen en lijken ze op door een schimmel aangetaste nagels. Met de leeftijd nemen de nagelveranderingen toe en vaak verdwijnen in het tweede decennium van het leven individuele nagelplaten volledig, dit is met name kenmerkend voor de vijfde teen. Reticulaire depigmentatie is variabel - van een kortstondig grijsachtig rasterpatroon van de huid tot grote, ongeveer 4-8 mm in diameter, depigmentatiegebieden op een donkere, hypergepigmenteerde achtergrond. Reticulaire depigmentatie is vooral uitgesproken in de hals en borst. Leukoplakie van het mondslijmvlies treedt het vaakst op in het tweede decennium van het leven. Een kenmerkend kenmerk van alle huidmanifestaties van congenitale dyskeratose is de verergering ervan met de leeftijd. In de regel manifesteren de tekenen van ectodermale dysplasie zich enkele jaren eerder dan de ontwikkeling van cytopenie. Soms wordt de diagnose congenitale dyskeratose gesteld na het optreden van hematologische veranderingen, hoewel retrospectieve analyse ons meestal in staat stelt om een eerdere manifestatie van andere karakteristieke tekenen te identificeren. Er zijn ook gevallen beschreven van het optreden van karakteristieke huidveranderingen na de ontwikkeling van aplastische anemie. Naast de klassieke diagnostische triade zijn er bij patiënten met congenitale dyskeratose talrijke afwijkingen van ectodermale derivaten beschreven, die soms zeer bizarre klinische combinaties opleveren die patiënten naar artsen van verschillende specialismen leiden.

De gemiddelde leeftijd waarop hematopoëtische aplasie bij congenitale dyskeratose wordt vastgesteld, is ongeveer 8 jaar, wat ongeveer overeenkomt met de leeftijd waarop pancytopenie zich manifesteert bij Fanconi-anemie. De meest voorkomende eerste klinische symptomen zijn herhaaldelijke neusbloedingen als gevolg van progressieve trombocytopenie, die vaak enkele jaren voorafgaat aan het optreden van anemie en neutropenie. De hematologische kenmerken van aplastische anemie bij congenitale dyskeratose hebben geen specifieke kenmerken - naast pancytopenie worden macrocytose en een verhoogde HbF-concentratie vastgesteld. Bij beenmergonderzoek in een vroeg stadium van de ziekte kan de cellulariteit ervan toenemen, maar later, met een toename van de cytopenie, neemt de cellulariteit van het beenmerg onvermijdelijk af.

Bij congenitale dyskeratose zijn de derivaten van alle drie de kiembladen aangetast: het ento-, meso- en ectoderm. Onder de afwijkingen die bij congenitale dyskeratose worden beschreven, is het interessant om ernstige progressieve immunodeficiëntie te noemen, soms gecombineerd met cerebellaire hypoplasie ( syndroom van Hoyeraal-Hreidarsson), een neiging tot cirrose en fibrose van de lever en longen, evenals een predispositie voor maligne neoplasmata. Maligne tumoren werden geregistreerd bij meer dan 20 patiënten met congenitale dyskeratose, meestal de orofarynx en het maag-darmkanaal, waarbij adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen de overhand hadden, afhankelijk van het histologische type.

In tegenstelling tot Fanconi-anemie laten studies naar de gevoeligheid voor bifunctionele clastogenen van cellen bij patiënten met congenitale dyskeratose van alle erfelijke vormen (diepoxybutaan, mitomycine of stikstofmosterd) geen verhoogd aantal chromosomale afwijkingen zien, wat een duidelijk onderscheid tussen deze twee aandoeningen mogelijk maakt, die soms fenotypisch vergelijkbaar zijn. Conservatieve behandeling van beenmergfalen bij congenitale dyskeratose is zeer lastig en tot nu toe weinig veelbelovend. Bij sommige patiënten kan een tijdelijke verbetering van de hematopoëse worden bereikt met androgenen.

Pathomorfologie. Ze tonen een lichte verdunning van de opperhuid, milde hyperkeratose, een ongelijkmatige pigmentatie van de basale laag en in de lederhuid een toename van het aantal melanofagen, die vaak perivasculair gelokaliseerd zijn in de papillaire en bovenste deel van de reticulaire laag, soms worden ze ook in het onderhuidse weefsel aangetroffen.

In het bovenste deel van de dermis worden strookvormige of focale infiltraten van lymfohistiocytaire aard waargenomen. V.G. Kolyadenko et al. (1979) constateerden een verstoring in de structuur van collageenvezels in de vorm van hun homogenisatie en fragmentatie van elastische vezels.

Behandeling van congenitale dyskeratose

De ervaring met allogene beenmergtransplantatie bij congenitale dyskeratose is tegenstrijdig: transplantaattransplantatie kan bij de overgrote meerderheid van de patiënten worden bereikt, maar de abnormaal hoge mortaliteit door GVHD en veno-occlusieve aandoeningen van de lever, nieren en longen beperkt het gebruik van deze methode. Hooggedoseerde radiochemotherapie en de graft-versus-host-reactie versnellen naar alle waarschijnlijkheid de natuurlijke evolutie van de aangetaste derivaten van het meso- en endoderm, aangezien bij patiënten met congenitale dyskeratose gevallen van veno-occlusieve aandoeningen en idiopathische levercirrose, evenals idiopathische interstitiële pneumonie, zijn beschreven als varianten van de natuurlijke evolutie van de ziekte en buiten de context van allogene BMT vallen. Een ander obstakel voor succesvolle beenmergtransplantatie is het mogelijke gebruik van een broer of zus als donor die eveneens lijdt aan dyskeratosis congenita, maar die nog geen symptomen van de ziekte heeft vertoond.

[ 1 ], [ 2 ]