Bipolaire stoornis: behandeling

Behandeling van bipolaire affectieve stoornis wordt hoofdzakelijk uitgevoerd met behulp van normotimische middelen ("affect stabilizers"), zoals lithiumpreparaten, carbamazepine of valproïnezuur.

Maar soms nemen ze hun toevlucht tot relatief nieuwe geneesmiddelen: olanzapine, risperidon, lamotrigine, gabapentine, calciumantagonisten. De behandeling is verdeeld in verschillende perioden: de periode van "acute" stabilisatie, die voorziet in de arrestatie van een manische episode, soms met de hulp van verschillende medicijnen; periode van stabilisatie en een periode van langdurige preventieve therapie om nieuwe episodes te voorkomen.

[1], [2], [3]

Lithium-preparaten

Lithium wordt al heel lang in de geneeskunde gebruikt, met verschillende successen is het gebruikt voor een verscheidenheid aan ziekten. Aan het begin van de twintigste eeuw werd lithium vaak opgenomen in populaire gepatenteerde producten die "van alle ziekten" helpen. Preparaten die lithium bevatten, werden aanbevolen voor de behandeling van verschillende aandoeningen: van malaise tot verschillende "disfuncties van het zenuwstelsel". Lithium werd ook gebruikt om jicht te behandelen, en in de jaren 1940 werd het zelfs gebruikt als een zoutvervanger. In 1949 gebruikte Cade met succes lithium om een aandoening te behandelen die hij 'psychotische opwinding' noemde. Deze ontdekking had een revolutie teweeg kunnen brengen in de behandeling van bipolaire stoornissen, die op dat moment vrijwel onbehandeld was. Dit gebeurde echter pas in 1970, toen de FDA toestemming gaf voor het gebruik van lithiumgeneesmiddelen voor de behandeling van acute manie. Talrijke dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat lithium-preparaten bij acute manie gemiddeld werkzaam zijn bij 70-80% van de patiënten. In recente onderzoeken was de werkzaamheid van lithium echter lager, wat kan worden verklaard door een groter aantal patiënten dat resistent is tegen therapie of die een gemengde manie heeft waarin lithiummonotherapie niet zo succesvol is. Niettemin blijft lithium het meest bestudeerde medicijn uit de groep van normotimische middelen.

Lithium wordt gebruikt voor bipolaire affectieve stoornis en als een preventief middel. Zoals aangetoond door placebogecontroleerde onderzoeken, nam bij ongeveer 70% van de patiënten het aantal en de intensiteit van affectieve episodes af tegen de achtergrond van langdurige therapie met lithiumpreparaten. Ongeveer 50% van de patiënten die abrupt de preventieve ontvangst van lithium stopzetten, ontwikkelt binnen 5 maanden een terugval. Bij een meer geleidelijke eliminatie van lithium neemt de terugvalratio af van 94% (over een periode van 5 jaar) tot 53%.

Sommige individuele kenmerken van patiënten laten het voorspellen van het effect van lithium toe. Bijvoorbeeld, met klassieke ("pure") manie, is de effectiviteit van lithium significant hoger dan bij gemengde of dysfore manie. Aan de andere kant is lithium minder effectief in de aanwezigheid van korte (snelle) cycli. Lithiumpreparaten veroorzaken een verbetering bij 60% van de patiënten met een bipolaire affectieve stoornis, die geen korte cycli hebben, en alleen bij 18-25% van de patiënten met vergelijkbare cycli. Het gelijktijdig misbruik van psychotrope stoffen voorspelt de lage effectiviteit van lithium, maar als de medicijnen in het verleden niet succesvol waren, betekent dit niet dat een nieuwe poging tot gebruik niet effectief is.

Hoewel lithium een van de laagste therapeutische indices van andere psychotrope geneesmiddelen heeft, wordt het met succes gebruikt door veel patiënten met een bipolaire affectieve stoornis. De therapeutische concentratie van lithium in het plasma is meestal 0,6-1,2 meq / L, hoewel jongere patiënten soms een hogere concentratie vereisen en bij oudere patiënten een lagere concentratie. De meest voorkomende bijwerkingen van lithium zijn dorst, polyurie, geheugenverlies, tremor, gewichtstoename, slaperigheid, vermoeidheid, diarree. De reden voor het vaker stoppen van het medicijn bestaat uit de volgende bijwerkingen (in afnemende volgorde van frequentie): geheugenverlies, gewichtstoename, tremoren en coördinatiestoornissen, polyurie, slaperigheid en vermoeidheid. Tremor veroorzaakt door lithium kan worden versterkt door cafeïne, waaraan aandacht moet worden besteed aan de patiënt. Gewoonlijk is de beving goed verwijderd door bètablokkers. Lithium is in staat om bijwerkingen van het maagdarmkanaal te veroorzaken (bijvoorbeeld misselijkheid of een niet-gevormde ontlasting), evenals een exacerbatie van psoriasis of acne te veroorzaken. Bovendien veroorzaakt lithium vaak goedaardige granulocytose. Op de achtergrond van lithiumbehandeling kan de schildklierfunctie verminderd zijn, terwijl in 5% van de gevallen een klinisch voor de hand liggende hypothyreoïdie ontstaat en in 30% van de gevallen een verhoogde hoeveelheid TSH wordt onthuld. Bij 15-30% van de patiënten is er een verhoogde titer van antithyroid autoantilichamen. Tegen de achtergrond van lithiumtoediening kan hyperparathyreoïdie zich ook ontwikkelen, maar veel minder vaak dan hypothyreoïdie.

Lithium vermindert de reabsorptie van water in de distale tubuli en verzamelbuizen, wat leidt tot verstoring van de concentrerende functie van de nieren en de ontwikkeling van polyurie. Dit veroorzaakt op zijn beurt polydipsie en (als patiënten suikerhoudende koolzuurhoudende dranken of sappen drinken) een toename van het lichaamsgewicht. Er is echter geen sluitend bewijs dat lithium in therapeutische doses onomkeerbare nierstoornissen veroorzaakt.

De invloed van lithium op het hart leidt tot afvlakking en inversie van de T-golf, bradycardie, verlenging van de repolarisatieperiode van de sinusknoop. Aangezien er momenteel andere stemmingsstoornissen stabilisator, waardoor minder bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem bij patiënten met sinusbradycardie of moeten afzien van het gebruik van lithium of preparaten te gebruiken met uiterste voorzichtigheid.

Naast standaard lithiumpreparaten (bijvoorbeeld escalite, lytonaat, lithotabs), worden formuleringen voor gecontroleerde afgifte (bijv. Escalite CR) of langzame afgifte (lithobid) geproduceerd. Deze preparaten bevatten lithiumcarbonaat. Lithiumcitraat is echter ook verkrijgbaar - in de vorm van siroop (cibalite S). Tegelijkertijd is 8 mg lithium aanwezig in 300 mg lithiumcarbonaat of 5 ml lithiumcitraat. Lithium wordt volledig opgenomen wanneer het oraal wordt ingenomen, de maximale plasmaconcentratie wordt bereikt na 1-1,5 uur (met een standaardgeneesmiddel) of 4-4,5 uur (met gecontroleerde en langzame afgifte). Lithium wordt voornamelijk door de nieren uitgescheiden. De half-eliminatieperiode is 18-24 uur.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen kunnen de concentratie van lithium in het plasma verhogen, behalve aspirine en sulindac. Diuretica en angiotensine-converterende enzymremmers zijn ook in staat de serumlithiumconcentratie te verhogen, de natriumuitscheiding door de nieren te versterken en daardoor de lithiumexcretie te verminderen.

Gebruik van lithium medicijnen bij acute manie

Lithium wordt nog steeds veel gebruikt om manie te behandelen, maar omdat het effect pas na 5-10 dagen optreedt, is er vaak behoefte aan extra fondsen. Voorafgaand aan de benoeming van lithium is een ECG vereist, een onderzoek van de nier- en schildklierfunctie. Vrouwen met een voortplantingsfunctie moeten ook een zwangerschapstest doen, omdat lithium een teratogeen effect heeft. Behandeling met lithium begint meestal met een dosis van 600-1200 mg / dag, die wordt opgesplitst in verschillende doses. De therapeutische concentratie van lithium in plasma (0,8-1,2 meq / L) bij de meeste patiënten wordt bereikt bij een dosis van 1200-1800 mg / dag. Tijdens de titratieperiode wordt de concentratie van lithium elke 4-5 dagen bepaald. Verschillende technieken zijn ontwikkeld om de dosis lithium te bepalen die nodig is om een therapeutische concentratie in het serum te bereiken. Volgens een van hen serumlithiumspiegels concentratie gemeten 24 uur na de start van de behandeling, volgens een ander - .. 12, 24 en 36 uur volgens de derde is het noodzakelijk twee bloedmonsters, een urinemonster mee door 4 uur na de start van de behandeling en creatinineklaring schatten. Ondanks een verscheidenheid aan technieken, selecteren veel artsen de dosis nog steeds empirisch, gezien de therapeutische en bijwerkingen. Concentratie van het geneesmiddel in het serum wordt meestal 12 uur na de laatste dosis geëvalueerd. Als de toestand van de patiënt stabiel blijft tegen de achtergrond van langdurige lithiumtherapie, wordt de concentratie van lithium, evenals de nier- en schildklierfunctie, meestal elke 6-12 maanden gecontroleerd. In 1 tablet escalite bevatten lytonaat, lithotabs en lithobid 300 mg van het geneesmiddel, in één tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml van een vloeibaar preparaat van cibalite S is equivalent aan 300 mg lithiumcarbonaat.

Het toxische effect van lithium kan voorkomen in een concentratie die gewoonlijk als therapeutisch wordt beschouwd, vooral bij oudere patiënten. De eerste tekenen van intoxicatie - ataxie, vegende tremor, dysartrie. De verhoogde lithiumconcentratie kan ernstiger gevolgen hebben: een verandering of onderdrukking van het bewustzijn tot aan de ontwikkeling van coma, fasciculatie, myoclonie; mogelijke en fatale afloop. Risicofactoren toxiciteit, bijdragen tot verhoging van de serumconcentratie van lithium behandeling met hoge doses, verlaagde klaring (met nierziekte, de wisselwerking met andere geneesmiddelen, voeding giposolevoy), waardoor het verdelingsvolume (uitdroging). Factoren die de gevoeligheid van het lichaam voor de toxische effecten van lithium verhogen, zijn ouderdom, somatische of neurologische aandoeningen. Met een mild toxisch effect bestaat de behandeling uit het verwijderen van het geneesmiddel en het verschaffen van voldoende hydratatie. In meer ernstige gevallen wordt geforceerde diurese gebruikt om lithium uit te sluiten en hemodialyse als het leven dreigt. Als een lithium-overdosis wordt vermoed, moet deze minstens twee keer in het plasma worden bepaald met een interval van ten minste 4 uur, de tweede meting moet lager zijn dan de eerste. Echter, bij het ontvangen holinoliticheskogo geneesmiddel, omdat remmen motiliteit van het maagdarmkanaal lithium absorptie kan worden vertraagd, zodat de concentratie een piek met een vertraging bereikt.

Er werd overwogen dat de ontvangst van lithium tijdens de zwangerschap het risico op het ontwikkelen van foetale afwijkingen Ebstein aanzienlijk verhoogt. Maar, zoals recente studies hebben aangetoond, dit risico was lager dan eerder werd gedacht. Voordat u een psychofarmaca tijdens de zwangerschap voorschrijft, moet u de mogelijke voordelen en risico's zorgvuldig afwegen. Opgemerkt moet worden dat lithium tijdens de zwangerschap blijkbaar veiliger is voor de foetus dan carbamazepine of valproïnezuur. Tijdens de zwangerschap neemt de lithiumdosis gewoonlijk toe als gevolg van een toename van het distributievolume. Omdat arbeid gepaard gaat met aanzienlijke fluctuaties in het volume van vloeibare media, is een geschikte dosisaanpassing noodzakelijk. Veel artsen schrijven profylactische lithiumbehandeling voor aan zwangere patiënten met een bipolaire stoornis kort voor de geplande bevalling, omdat het risico van een recidief hoog is in de periode na de bevalling.

Valproic zuur

Bij de behandeling van bipolaire stoornis was effectief een aantal anti-epileptica, zoals valproïnezuur (Depakote), carbamazepine (Tegretol), lamotrigine (lamiktal), gabapentine (Neurontin), clonazepam. Valproïnezuur is nu goedgekeurd door de FDA voor gebruik als een remedie voor het beheer van acute manie bij een bipolaire stoornis. Voordat Meunier zijn anti-epileptische eigenschappen ontdekte, werd valproïnezuur gebruikt als oplosmiddel voor geneesmiddelen. Drie jaar later, in 1966, meldde Lambertus voor het eerst de effectiviteit ervan bij een bipolaire stoornis. Voor de behandeling van bipolaire stoornis in het Amerikaanse divalproeks natrium wordt meestal gebruikt (Depakote), die natriumvalproaat ivalproevuyu zuur in een verhouding van 1 inhoudende 1. Het medicijn is ingesloten in een schaal die in de darm oplost. Valproïnezuur wordt ook uitgedrukt in zijn zuivere vorm (depakine), maar dit geneesmiddel veroorzaakt vaker bijwerkingen van het maagdarmkanaal dan het natriumvalproaatnatrium.

Valproïnezuur wordt bijna volledig geabsorbeerd als het oraal wordt ingenomen. De maximale concentratie wordt bereikt 1-4 uur na toediening van valproïnezuur en ongeveer 3-4 uur na inname van natriumvalproaat. Bij gebruik van divalproex-natriumcapsules met ingekapselde kleine deeltjes ("druppels" - hagelslag) bereikt de concentratie ongeveer 1,5 uur later een piek. Voedselopname vertraagt ook de opname van valproïnezuur. Als serum concentratie van 40 ug / mL 90% van valproïnezuur wordt gebonden aan plasmaproteïnen, terwijl de WHO in een concentratie van 130 ug / ml plasma eiwitten vanwege slechts 82% van het materiaal. De binding van valproïnezuur aan eiwitten is verminderd bij mensen met chronische lever-, nier- en ouderenziekten. Sommige geneesmiddelen (bijv. Aspirine) kunnen valproïnezuur verdringen van binding aan eiwitten. Omdat het geneesmiddel bij voorkeur wordt gemetaboliseerd door de lever, en de laesies eliminatie van valproaat beperkt, waarbij dosisverlaging. De half-eliminatieperiode van valproïnezuur varieert van 6 tot 16 uur. Het therapeutisch effect van valproïnezuur gekoppeld aan verschillende mechanismen, waaronder verhoogde GABAerge transmissie, de verandering van de ionenstroom in het natrium- of kaliumkanalen neuronale membraan dopamine reductie schakeling, een vermindering van ionische stroom door de kanalen geassocieerd met de NMDA-glutamaat receptor.

In gecontroleerde studies is aangetoond dat valproïnezuur bij acute manie beter is dan placebo in werkzaamheid en niet minder dan lithiumpreparaten. De 3 weken dubbel-blind werkzaamheid valproïnezuur is aangetoond, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten met acute manie, die ofwel niet reageerden op de behandeling met lithium, of slecht overgedragen. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in een andere dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarin de werkzaamheid van valproïnezuur en lithium werd vergeleken. In deze studie werden patiënten opgenomen met manische stoornis (volgens Research Diagnostic Criteria) werden toegewezen aan placebo, valproïnezuur (250 mg initiële dosis, vervolgens werd verhoogd tot 2500 mg / dag) of lithiumcarbonaat. Op de 7e, 14e en 21e dag van de studie, de gemiddelde dosis van valproïnezuur waren respectievelijk 1116, 1683 en 2006 mg / dag, adoza lithium - 1312 1869 1984 mg / dag. De resultaten toonden aan dat valproïnezuur superieur was aan placebo en consistent was met lithium.

Om een snellere uitwerking bij acute manie te bereiken, kan de behandeling beginnen met een shock (verzadigende) dosis van 20 mg / kg. In een kleine open studie werd opgemerkt dat deze techniek leidde tot een aanzienlijke verbetering bij 53% van de patiënten met een goede verdraagbaarheid. Met behulp van deze techniek treedt het effect even snel op als bij de benoeming van haloperidol. Een snelle reactie maakt het mogelijk om hetzelfde medicijn zowel voor acute behandeling als voor preventie te gebruiken.

Prospectieve, placebo-gecontroleerde studie naar de effectiviteit van valproïnezuur in de profylactische behandeling van bipolaire stoornis is nog niet uitgevoerd. De resultaten van open onderzoeken geven aan dat valproaat effectief is bij langdurige behandeling en het aantal en de intensiteit van affectieve episodes vermindert. In prospektivnomotkrytom studie waarin bylvklyuchen 101 patiënten met een bipolaire stoornis type I of II, die korte cycli, valproïnezuur effektivnoyv was 87% als de behandeling ostryhmaniakalnyh en gemengde toestanden, en profylactische behandeling. Net als veel andere normotimische middelen voorkomt valproïnezuur effectiever manische en gemengde episodes dan depressieve episodes. Op basis van de resultaten van vier open-label studies in slechts 58 van de 195 (30%) van de patiënten met depressieve episode was een duidelijke verbetering tijdens de behandeling met valproïnezuur.

Valproïnezuur heeft voordelen ten opzichte van lithium bij de behandeling van patiënten met korte cycli, gemengde of dysfore manie, secundaire manie. Het blijft onduidelijk of er verschillen zijn in de werkzaamheid tussen valproïnezuur en lithium bij de behandeling van patiënten met "pure" manie, evenals met lange cycli.

Valproïnezuur wordt in de regel goed verdragen. Van de bijwerkingen komen meestal aandoeningen van het maagdarmkanaal voor, een lichte verhoging van de levertransaminasen, neurologische aandoeningen, zoals tremor of sedatie. Verstoring van het maag-darmkanaal kan zich manifesteren door misselijkheid, braken, dyspepsie, anorexia, diarree. Meestal zijn deze bijwerkingen aan het begin van de behandeling meer uitgesproken en nemen ze af met de tijd. Bijwerkingen van het maag-darmkanaal kunnen worden verminderd door het gebruik van speciale capsules natriumdivalproex, evenals door de benoeming van kortetermijnblokkers van histamine H2-receptoren of cisapride (propulside). De meerderheid van de artsen neemt geen andere maatregelen die 2-3 keer hoger zijn dan de norm met de verhoging van het niveau van transaminasen, behalve de dosisvermindering, en zelfs dan alleen als het klinisch gerechtvaardigd is. Op de achtergrond van de behandeling met valproïnezuur wordt soms voorbijgaande trombocytopenie waargenomen, wat kan leiden tot een toename van de bloedingstijd en het optreden van petechiën en blauwe plekken. Bij patiënten is het ook mogelijk om de eetlust te verhogen en het lichaamsgewicht te verhogen. Er is ook melding gemaakt van de ontwikkeling van leverfalen met valproïnezuur, maar het risico op deze complicatie wordt voornamelijk beïnvloed door kinderen jonger dan 2 jaar die aan epilepsie lijden. Het gebruik van valproïnezuur in het eerste trimester van de zwangerschap veroorzaakt neuraalbuisdefecten in 1-1,5% van de gevallen. Daarnaast hebben kinderen, waarvan de moeders tijdens de zwangerschap valproïnezuur gebruikten, ook aangeboren hartafwijkingen. De meeste van deze informatie werd echter voornamelijk verkregen in de studie van vrouwen met epilepsie en deze groep wordt gekenmerkt door een hogere incidentie van aangeboren afwijkingen dan het gemiddelde voor de bevolking.

Misschien is de interactie van valproïnezuur met geneesmiddelen die intens binden aan plasma-eiwitten. Bovendien is valproïnezuur in staat om te interageren met geneesmiddelen die de bloedstolling beïnvloeden. In tegenstelling tot veel andere anticonvulsiva, is valproaat geen inductor van microsomale leverenzymen, hoewel het het metabolisme van andere geneesmiddelen kan remmen.

Valproïnezuur is verkrijgbaar in verschillende vormen en doseringen. Eén capsule natriumvalproaatnatrium, bestaande uit fijne deeltjes in het membraan (depakot-hagelslag), bevat 125 mg werkzame stof, divalprox-natriumcapsules met vertraagde afgifte (Depakot) 125, 250 en 500 mg. Valproïnezuur (depakine) is verkrijgbaar in capsules van 250 mg of als een oplossing (250 mg / 5 ml).

Alvorens valproïnezuur te benoemen, moet een controle worden uitgevoerd, inclusief leverproeven en een klinische bloedtest (met de bepaling van het aantal bloedplaatjes). Vrouwen met een veilige voortplantingsfunctie moeten een zwangerschapstest ondergaan, aangezien valproaat een teratogeen effect heeft. De behandeling begint gewoonlijk met een dosis van 500-1000 mg / dag, die in verschillende doses is verdeeld, maar soms wordt een shockdosis van 20 mg / kg voorgeschreven. Tijdens de titratieperiode moet de concentratie van het geneesmiddel in het serum regelmatig worden gemeten (bijvoorbeeld met tussenpozen van 12 uur). De minimale therapeutische concentratie in plasma is gewoonlijk ongeveer 50 μg / ml, het therapeutisch bereik ligt tussen 50 en 120 μg / ml. Wanneer het wordt behandeld met valproïnezuur, wordt het aanbevolen om multivitaminen te nemen met zink en selenium om haarverlies te voorkomen, wat kan worden veroorzaakt door de werking van het geneesmiddel. Aan het begin van de behandeling is het noodzakelijk om een regelmatige bloedtest uit te voeren (1 keer in 1-2 weken), inclusief een onderzoek van bloedplaatjes, evenals levertesten. Bij langdurige therapie, nadat de toestand van de patiënt is gestabiliseerd, kunnen deze indicatoren worden geëvalueerd met een interval van ongeveer 6 maanden. Tegen de achtergrond van de behandeling is een tijdelijke verhoging van het niveau van transaminasen mogelijk, maar deze is gewoonlijk niet klinisch significant. Wanneer het medicijn wordt afgeschaft, keren de indicatoren terug naar normaal. Het niveau van transaminasen dient echter regelmatig te worden onderzocht totdat de indicatoren zich stabiliseren. Hetzelfde geldt voor hematologische indicatoren. De patiënt moet worden gewaarschuwd dat hij de arts onmiddellijk moet informeren over het verschijnen van een bloeding.

Carbamazepine

Carbamazepine (tegretol, finlepsin) wordt sinds de jaren 60 in Europa gebruikt voor de behandeling van epilepsie en paroxysmale pijnsyndromen, voornamelijk trigeminale neuralgie. De effectiviteit ervan in de BIPAR werd voor het eerst bekend in 1971. In 1974 werd carbamazepine in de VS toegelaten voor de behandeling van epilepsie en later voor de behandeling van trigeminusneuralgie. Tot op heden is het gebruik van carbamazepine voor de behandeling van bipolaire stoornis niet goedgekeurd door de FDA, hoewel dit medicijn vaak voor dit doel wordt gebruikt.

De chemische structuur behoort tot de familie carbamazepine iminostilbenov en lijkt op de structuur van de tricyclische antidepressiva. Talrijke studies hebben zijn doeltreffendheid in gegeneraliseerde convulsies en psychomotorische bewezen. Anticonvulsief eigenschappen van carbamazepine, blijkbaar, gerelateerd aan zijn capaciteit te verminderen en te blokkeren de respons polisinagggichesky posttetanische versterking. Het werkingsmechanisme van carbamazepine bij BPAR blijft onduidelijk, hoewel de antimanisch effect van het geneesmiddel hebben geprobeerd om het effect op natriumkanalen verklaren de werking van systemen die zijn verbonden met acetylcholine, adenosine aspartaat, dopamine, GABA, glutamaat, noradrenaline, serotonine, substance P Carbamazepine werkt ook op het systeem "tweede Operation", waardoor de activiteit van adenylaatcyclase en guanylaatcyclase en fosfoinozitolovoy systeem.

De absorptie van carbamazepine na inname is zeer variabel, gemiddeld is de biologische beschikbaarheid 75-85%. Wanneer het geneesmiddel in de vorm van een suspensie wordt ingenomen, bereikt de concentratie ervan in het plasma een piek na 1,5 uur, standaardtabletten in 4-5 uur en bij het nemen van een vorm met langzame afgifte, van 3 tot 12 uur.

Ongeveer 75% van het geabsorbeerde geneesmiddel bindt zich aan plasmaproteïnen. De concentratie van carbamazepine in de cerebrospinale vloeistof ongeveer gelijk aan de plasmaconcentratie van vrij geneesmiddel. Het metabolisme van carbamazepine met voordeel in de lever uitgevoerd door cytochroom P450-systeem. De primaire metaboliet - 10,11-epoxide gevormd met deelname van iso-enzym CYP3A4. Het heeft ongeveer dezelfde activiteit als het primaire geneesmiddel en de concentratie ongeveer 50% van de concentratie van carbamazepine. Als gelijktijdige toediening van carbamazepine en valproïnezuur accumulatie 10,11-epoxide. Hoeveel anti-epileptica, carbamazepine induceert microsomale leverenzymen. Inductie van CYP3A4 isozym kan leiden tot een verscheidenheid aan klinisch relevante geneesmiddelinteracties. Vanwege het feit dat carbamazepine versnelt zijn eigen metabolisme na 3-5 weken behandeling tijdens de eliminatiehalfwaardetijd gereduceerd 25-65 uur op 12-17 uur. Daarom is het noodzakelijk om de dosering geleidelijk verhogen om therapeutische bloedniveaus van het geneesmiddel te handhaven, bereikte aan het begin van de behandeling. De intensiteit van carbamazepine metabolisme snel weer normaal, als je stopt met het innemen van het geneesmiddel. Na 7 dagen drug "vakantie" auto-inductie daalde met meer dan 65%. Dus als de patiënt gestopt met het gebruik van de drug op hun eigen, dan is de hervatting van de behandeling die hij moet een lagere dosis dan degene die hij meenam naar drugsontwenning toegewezen. Een later de geleidelijke verhoging van de dosis is noodzakelijk voor de ontwikkeling van auto-inductie.

De werkzaamheid van carbamazepine bij bipolaire stoornis is aangetoond in een aantal onderzoeken uitgevoerd bij kleine groepen patiënten, waarbij het werd vergeleken met de werkzaamheid van placebo, lithiumgeneesmiddelen en antipsychotica. Volgens deze studies was monotherapie met carbamazepine in 50% van de gevallen effectief bij acute manie, terwijl lithium in 56% van de gevallen effectief was en antipsychotica - in 61% van de gevallen. De verschillen in de werkzaamheid van de geneesmiddelen waren echter niet statistisch significant. Het effect van carbamazepine lijkt even snel als bij neuroleptica, maar iets sneller dan lithium. Net als andere normotimische geneesmiddelen is carbamazepine minder effectief bij depressie, slechts 30-35% van de patiënten heeft een verbetering. Carbamazepine is bijzonder effectief bij de behandeling van BPAR met korte cycli. De aanwezigheid van korte cycli, gemengde of dysfore manie maakt het mogelijk om een goede reactie op carbamazepine te voorspellen. Het gebrek aan verbetering bij het gebruik van een ander anticonvulsivum betekent niet dat carbamazepine niet effectief zal zijn.

De meest voorkomende bijwerkingen van carbamazepine, vanwege het effect op het centrale zenuwstelsel, zijn duizeligheid, slaperigheid, coördinatieproblemen, verwardheid, hoofdpijn, vermoeidheid. Met een geleidelijke verhoging van de dosis wordt hun kans geminimaliseerd. Het toxische effect van carbamazepine kan zich manifesteren door ataxie, duizeligheid, duizeligheid en slaperigheid. Bij een hoge serumconcentratie van carbamazepine kunnen nystagmus, oftalmoplegie, symptomen van de kleine hersenen, verminderd bewustzijn, convulsies en ademhalingsfalen optreden. Misselijkheid, braken en gastro-intestinale stoornissen komen voor, maar vaker - helemaal aan het begin van de behandeling. Bij sommige patiënten neemt het aantal witte bloedcellen af, maar gewoonlijk daalt het niet tot onder 4000. En soms is er sprake van trombocytopenie. De uitgedrukte onderdrukking van hematopoiese heeft het karakter van eigenaardigheid en komt voor bij 1 op de 10.000 - 125.000 patiënten. Carbamazepine kan huiduitslag veroorzaken - in deze situatie stoppen veel artsen het middel. Bij de behandeling van carbamazepine kan hyponatriëmie soms voorkomen, wat in verband staat met het antidiuretisch effect. De frequentie van hyponatriëmie is van 6 tot 31%, bij ouderen is het risico van de ontwikkeling groter.

Carbamazepine heeft een teratogeen effect en verhoogt het risico op neurale buisdefecten, hypoplasie van de spijkerplaten, gezichtsschedefouten en ontwikkelingsachterstand wanneer het wordt gebruikt in het eerste trimester van de zwangerschap.

Carbamazepine werkt samen met een aantal andere geneesmiddelen, wat te wijten is aan het vermogen ervan cytochroom P450 (CYP3F4) te induceren. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan het feit dat carbamazepine de werkzaamheid van orale anticonceptiva kan verminderen.

Alvorens carbamazepine voor te schrijven, dient de patiënt te worden onderzocht, inclusief een klinische bloedtest (met de bepaling van het aantal bloedplaatjes) en de leverfunctie te beoordelen. Vrouwen met een voortplantingsfunctie hebben een zwangerschapstest nodig. De behandeling begint meestal met een dosis van 200 - 400 mg / s, gegeven in 2-3 doses. Maar soms begint de behandeling met een shock (verzadigende) dosis van 20 mg / kg. Tijdens de titratieperiode moet de serumconcentratie van het geneesmiddel elke 12 uur worden gemeten. De therapeutische concentratie in plasma is gewoonlijk van 4 tot 12 μg / ml (deze waarden zijn echter het resultaat van extrapolatie van gegevens die zijn verkregen van patiënten met epilepsie). De therapeutische dosis carbamazepine varieert meestal van 1000 tot 2000 mg / dag. Aangezien er geen duidelijke overeenkomst is tussen de respons op de behandeling en de concentratie van het geneesmiddel in het serum, moet de dosis worden gekozen, waarbij de dosis wordt bepaald aan de hand van het verkregen effect en niet op de geplande serumconcentratie van het geneesmiddel. Als gevolg van autoinductie van het metabolisme na 3-5 weken, kan een dosisverhoging vereist zijn (soms twee keer). Carbamazepine is verkrijgbaar in de vorm van 100 mg tabletten, 200 mg standaardtabletten en 100, 200 en 400 mg tabletten met verlengde afgifte, en in de vorm van een suspensie van 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Andere geneesmiddelen voor de behandeling van bipolaire affectieve stoornis

Clozapine (clozaril, leponex, azaleptin) en olanzapine (ziprexa) zijn atypische antipsychotica, waarvan wordt gemeld dat ze effectief zijn bij acute manie. Echter, de noodzaak om wekelijks het aantal leukocyten in het bloed te bepalen (vanwege de dreiging van agranulocytose), evenals mogelijke bijwerkingen, beperken het gebruik van clozapine en het wordt alleen voorgeschreven in therapieresistente gevallen van BPAR. In tegenstelling tot clozapine heeft olanzapine geen wekelijkse bloedtest nodig en heeft het een gunstiger profiel van bijwerkingen. Momenteel beoordelen placebogecontroleerde onderzoeken de effectiviteit van monotherapie met olanzapine bij acute manie. De therapeutische dosis olanzapine bij acute manie is gewoonlijk 10-20 mg - de hele dosis kan eenmaal voor het slapengaan worden ingenomen.

Lamotrigine (lamicatal) en gabapentine (neurontin) zijn twee nieuwe anticonvulsiva van de nieuwe generatie, die effectief kunnen zijn bij manie, hoewel relevante gecontroleerde studies nog niet zijn uitgevoerd. Behandeling met deze geneesmiddelen vereist geen monitoring van hun serumconcentratie. Gabapentine wordt sinds 1993 gebruikt voor de behandeling van epilepsie. Ondanks het feit dat het qua structuur vergelijkbaar is met y-aminoboterzuur, is het mechanisme van zijn werking niet helemaal duidelijk. De biologische beschikbaarheid van gabapentine is ongeveer 60%, hoewel het afneemt met hogere doses. Slechts een klein deel van het medicijn bindt zich aan plasmaproteïnen (<3%). De half-eliminatieperiode is 5-7 uur Gabapentine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De meest voorkomende bijwerkingen van gabapentine zijn slaperigheid, duizeligheid, instabiliteit, nystagmus, tremor, dubbelzien. De aanvangsdosis gabapentine is 300 mg / dag, daarna wordt het verhoogd met 300 mg elke 3-5 dagen. De therapeutische dosis bij de behandeling van BPAR is meestal 900-3200 mg / dag. Gabapentine heeft blijkbaar geen wisselwerking met valproïnezuur of carbamazepine.

Ulamotrigine, gebruikt voor de behandeling van epilepsie sinds 1994, vond ook normotimische activiteit. Net als gabapentine heeft lamotrigine een gunstig spectrum van bijwerkingen, maar op dit moment zijn gegevens over de effectiviteit ervan bij bipolaire affectieve stoornis niet voldoende. Lamotrigine werkt door het remmen van potentiaalafhankelijke natriumkanalen. Bovendien is het een zwakke antagonist van 5-HT3-receptoren. De biologische beschikbaarheid van lamotrigine is 98% en is niet afhankelijk van voedselinname. De serumconcentratie bereikt een maximum 1,4-4,8 uur na inname. De meest voorkomende bijwerkingen van lamotrigine zijn duizeligheid, hoofdpijn, dubbelzien, instabiliteit, misselijkheid. Braken, verstoring van de accommodatie, slaperigheid en uitslag zijn ook mogelijk. Het verschijnen van uitslag vereist speciale aandacht, omdat het een voorbode is van de ontwikkeling van het Stevens-Johnson-syndroom en, in zeldzame gevallen, toxische epidermale necrolyse met mogelijk fatale afloop.

Lamotrigine kan interageren met valproïnezuur en carbamazepine. Bij motortherapie is de aanvangsdosis lamotrigine 25-50 mg / dag, daarna wordt het verhoogd met 25-50 mg elke 1-2 weken. De therapeutische dosis, die wordt bepaald door het klinische effect, varieert van 100 tot 400 mg / dag. Doses boven 50 mg / dag worden in verschillende doses voorgeschreven. In combinatie met valproïnezuur dient de aanvangsdosis lamotrigine lager te zijn - 12,5 mg / dag en daarna geleidelijk te verhogen. Aangezien valproïnezuur het metabolisme van lamotrigine vertraagt, veroorzaakt een snelle toename van de dosis lamotrigine in dit geval vaak huiduitslag. Maar met de gelijktijdige toediening van carbamazepine, dat het metabolisme van lamotrigine versnelt, moet de dosis van dit middel juist sneller worden verhoogd.

Bij de behandeling van bipolaire affectieve stoornis worden ook calciumantagonisten gebruikt, hoewel hun rol niet volledig wordt begrepen. De grootste ervaring is opgebouwd met het gebruik van verapamil. Nimodipine kan nuttig zijn bij patiënten met ultrakorte cycli.

Clonazepam (antelepsin) is een hoogpotentieel benzodiazepine dat wordt gebruikt bij acute manie en als monotherapie en als adjuvans (aan het begin van de behandeling). In gecontroleerde studies was de werkzaamheid van clonazepam hoger dan die van placebo en lithium, vergelijkbaar met die van haloperidol, maar inferieur aan lorazepam. Het totale aantal patiënten in deze studies was echter extreem klein. Met een breed arsenaal aan normotimische geneesmiddelen gebruiken artsen tegenwoordig vaker benzodiazepinen om het effect van andere antimanicmiddelen te versterken dan als monotherapie.

Depressie bij bipolaire stoornis

Behandeling van depressie bij bipolaire stoornis zijn niet zo goed bestudeerd als een behandeling voor manie, ondanks het feit dat depressieve episodes en gemengde leiden vaak tot ernstige ontregeling van de patiënt. Daarnaast is de effectiviteit van de behandeling van depressie bij bipolaire stoornis is moeilijk in te schatten als gevolg van frequente spontane remissies, vaak verandert in een manie, en gelijktijdige toediening van verschillende geneesmiddelen die momenteel eerder een regel dan uitzondering. Benadering van de behandeling van depressie bij een patiënt met BPAR hangt af van de ernst en behandeld werden ten tijde van de depressieve fase. In de eerste plaats moet de receptie te hervatten normotimicheskoe drug, of het verhogen van de dosis tot aan de bovengrens van therapeutische range (goede tolerantie).

Als depressieve episode ontwikkeld met lithium, is het noodzakelijk om het geneesmiddel in plasma te meten, maar ook verken de schildklierfunctie om hypothyreoïdie te sluiten, die lithium kan veroorzaken. De benoeming van lithium als antidepressivum bij bipolaire affectieve stoornis is in ongeveer 30% van de gevallen succesvol - ongeveer hetzelfde percentage patiënten wordt veroorzaakt door de verbetering van valproïnezuur en carbamazepine. Effectief in de depressieve fase van BPAR en antidepressiva. In dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken veroorzaakten antidepressiva een verbetering bij 48-86% van de patiënten. Effectief verminderde manifestaties van depressie bij patiënten met BPAR imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, fluoxetine.

Echter, het gebruik van antidepressiva bij BPAR weerhoudt de mogelijkheid van inductie van manie. Een retrospectief overzicht van klinische studies bleek dat de overgang van manisch-depressieve fase voor te komen in 3,7% van de patiënten die sertraline of paroxetine nam, in 4,2% van de patiënten die placebo kregen, en 11,2% van de patiënten die werden behandeld met tricyclische antidepressiva. In de registratie onderzoeken van SSRI's in de behandeling van ernstige depressie, werd obsessief-compulsieve stoornis en paniekstoornis manie inductie waargenomen bij 1% van de gevallen.

Bij sommige patiënten helpen antidepressiva de cycli van bipolaire affectieve stoornissen te verkorten. Wihr (1988) evalueerde het effect van antidepressiva bij 51 patiënten met korte cycli en 19 patiënten met lange cycli, waarvan de overgrote meerderheid vrouwen waren. Bij 73% van de patiënten met korte cycli trad de eerste episode van hypomanie of manie op tegen de achtergrond van antidepressiva, terwijl bij patiënten met lange cycli deze relatie slechts in 26% van de gevallen werd waargenomen. Ongeveer de helft (51%) van de patiënten met korte cycli op de achtergrond van de behandeling met antidepressiva verandert de cycli en vertraagt na hun opname. TCA's veroorzaken vaak een overgang naar manie en zijn minder effectief dan SSRI's of MAO-remmers. Een recent gecontroleerd dubbelblind onderzoek toonde de werkzaamheid aan van paroxetine, toegediend op een suboptimaal lithiumniveau, bij depressie bij BPAR-patiënten. Tegelijkertijd leidde de toevoeging van parcosine bij patiënten met een optimaal niveau van lithium in plasma niet tot een toename van het antidepressieve effect.

Dus, het gebruik van antidepressiva voor de behandeling van depressie bij bipolaire affectieve stoornissen is geassocieerd met een risico op het ontwikkelen van manie of hypomanie, evenals de mogelijke versnelling van cyclusveranderingen. In dit opzicht is het, met name bij de ontwikkeling van depressie, met een bipolaire affectieve stoornis, noodzakelijk om de therapie met normotimische middelen te optimaliseren en de functie van de schildklier te evalueren. Als deze maatregelen niet succesvol zijn, kunt u antidepressiva of ECT gebruiken. SSRI's en bupropion veroorzaken zelden manie of hypomanie dan MAO- en TCA-remmers. Het bijhouden van speciale kaarten die de dynamiek van cycli en de effectiviteit van behandelingsmaatregelen laten zien, maakt een meer effectieve behandeling van deze ziekte mogelijk die de meerderheid van de patiënten gedurende hun resterende leven vergezelt.

[10], [11], [12]

Algoritmen voor de behandeling van acute manie

De effectiviteit van de behandeling van acute manie is afhankelijk van de juiste diagnose bipolaire affectieve stoornis (hetgeen in het bijzonder moeilijk wanneer manie stap III), met name de dynamiek cycli (lang of kort cycli), zoals manie (klassiek of gemengd). De juiste behandelkeuze vereist aandacht voor al deze factoren.

Een succesvolle behandeling verbetert de kwaliteit van leven van een patiënt met een ernstige depressie of een bipolaire affectieve stoornis aanzienlijk. In dit hoofdstuk lag de nadruk op de medicamenteuze behandeling van deze aandoeningen, maar voor de meeste patiënten is de combinatie van farmacotherapie en psychotherapie optimaal. Psychotherapie kan bijvoorbeeld gericht zijn op het normaliseren van de relatie van patiënten met anderen en het creëren van een stemming voor hem om de afspraken van de dokter duidelijk te vervullen.

Hoewel artsen op dit moment een groot aantal effectieve hulpmiddelen hebben voor de behandeling van affectieve stoornissen, is de psychofarmacologische behandelmethode relatief recent in hun arsenaal verschenen. Al millennia, sympathie voor de patiënt, communicatie met hem, zorgzaamheid was het belangrijkste middel in handen van de dokter. En vandaag, ondanks het feit dat farmacotherapie een leven kan redden voor een patiënt met een affectieve stoornis, is dit slechts een van de componenten van het algehele systeem van behandeling.

[13], [14], [15]