Auto-immuun hemolytische anemieën met incomplete thermische agglutininen

Auto-immuun hemolytische anemie met incomplete warme agglutininen is de meest voorkomende vorm bij volwassenen en kinderen, hoewel bij laatstgenoemden, volgens sommige gegevens, paroxysmale koude hemoglobinurie niet minder vaak voorkomt, maar minder vaak wordt gediagnosticeerd. Bij kinderen is auto-immuun hemolytische anemie met incomplete warme agglutininen meestal idiopathisch; immunodeficiëntiesyndromen en systemische lupus erythematodes (SLE) zijn de meest voorkomende oorzaken van secundaire auto-immuun hemolytische anemie. Bij volwassenen gaat deze vorm van auto-immuun hemolytische anemie vaak gepaard met andere auto-immuunsyndromen, chronische lymfatische leukemie (CLL) en lymfomen.

Antilichamen bij auto-immuun hemolytische anemie met incomplete warme agglutininen behoren tot de IgG-klasse en zijn niet in staat complement te binden. Rode bloedcellen worden dan ook uit de bloedbaan verwijderd door binding en erytrofagocytose, voornamelijk in de milt. Vanwege hun specificiteit zijn antilichamen vaak gericht tegen determinanten die geassocieerd zijn met het Rh-antigeencomplex.

Het klinische beeld van auto-immuun hemolytische anemie met onvolledige warme agglutininen bestaat uit een anemisch syndroom (bleekheid, zwakte, hartkloppingen) en hyperbilirubinemie (geelzucht, donkere verkleuring van de urine, soms galverdikkingssyndroom: pijn in het rechter hypochondrium, scherpe vergroting van de lever en galblaas, overstrekt met dikke gallagen). Minder vaak voorkomend zijn buik- en onderrugpijn, meer kenmerkend voor intravasculaire hemolyse.

Laboratoriumkenmerken van auto-immuun hemolytische anemie omvatten:

• daling van de hemoglobine- en hematocrietwaarden;
• hyperbilirubinemie;
• verhoogd aantal reticulocyten.

Bij het begin van hemolyse en tijdens episodes van intensivering ervan is hyperleukocytose kenmerkend, vaak tot 20-25x10 ⁹ /l met een linksverschuiving. Bij het begin van auto-immuun hemolytische anemie wordt soms reticulocytopenie waargenomen als gevolg van snelle klaring van reticulocyten door antilichamen en vertraagde hyperplasie en hyperproliferatie van de erytroïde lijn van het beenmerg als reactie op hemolyse. Het aantal bloedplaatjes is gewoonlijk normaal of licht verhoogd. Een daling van de bloedplaatjesconcentratie onder 100x10 ⁹ /l leidt tot de noodzaak om het syndroom van Fisher-Evans uit te sluiten, waarbij auto-immuun hemolytische anemie gecombineerd wordt met ITP. Het syndroom van Fisher-Evans is aanzienlijk resistenter tegen therapie dan "eenvoudige" auto-immuun hemolytische anemie. Bij het begin van auto-immuun hemolytische anemie is het bilirubinegehalte verhoogd vanwege zowel de directe als de indirecte fracties; Later, door de verhoogde expressie van het MDR-eiwit, domineert indirect bilirubine. Een langdurige stijging van de concentratie direct bilirubine is kenmerkend voor massale hemolyse en de ontwikkeling van het galverdikkingssyndroom. Bij jonge kinderen kan de bilirubineconcentratie, vanwege de sterke relatieve overheersing van de massa functioneel leverparenchym ten opzichte van de massa circulerende erytrocyten, zelfs bij ernstige hemolyse niet stijgen.

Behandeling

De agressiviteit van de aanpak van de behandeling van auto-immuun hemolytische anemie met onvolledige warme agglutininen hangt af van de klinische tolerantie van de anemie en de snelheid van de daling van de hemoglobineconcentratie. De tolerantie van anemie hangt meer af van de ernst van de reticulocytose dan van de Hb- en Ht-waarden, aangezien reticulocyten zeer effectief zuurstof afgeven aan perifere weefsels dankzij het hoge 2,3-difosfoglyceraatgehalte. Bij ernstige reticulocytose (> 10%) verdragen kinderen zelfs zeer lage hemoglobinewaarden goed - 35-45 g/l. Als auto-immuun hemolytische anemie zich heeft ontwikkeld na een infectieziekte, het hemoglobinegehalte niet lager is dan 55-60 g/l, de reticulocytose hoog is, de klinische tolerantie van anemie goed is en de hemoglobinedaling niet meer dan 10 g/l per week bedraagt, kan een afwachtende aanpak gerechtvaardigd zijn. In dergelijke gevallen is spontane regressie van de hemolyse binnen 2-6 maanden niet ongebruikelijk. In andere gevallen is medicamenteuze behandeling noodzakelijk.

Medicamenteuze behandeling

Intraveneuze toediening van immunoglobulinen in doses van 3-5 g/kg (d.w.z. twee tot drie keer hoger dan die voor ITP!) is zeer effectief en toepasbaar bij jonge kinderen met milde postinfectieuze, of "post-vaccinatie", auto-immuun hemolytische anemie met onvolledige warme agglutininen. In andere gevallen vormen glucocorticosteroïden de basis van de behandeling. De startdosis prednisolon is 2 mg/kg. Deze dosis wordt gebruikt totdat de Hb-, reticulocytose- en bilirubinewaarden genormaliseerd zijn, maar niet korter dan een maand. Het effect van een initiële behandeling met prednisolon is nooit onmiddellijk: de Hb-concentratie begint na 7-10 dagen te stijgen. Tegelijkertijd kan, in geval van recidieven van hemolyse, wanneer hyperplasie van de erytroïde kiem van het beenmerg extreem uitgesproken is, de Hb-concentratie zeer snel stijgen. De normalisatie van reticulocytose verloopt altijd trager dan de normalisatie van de Hb-concentratie. Als het Hb-gehalte normale waarden bereikt, maar de reticulocytose uitgesproken blijft en de Coombs-test positief is, wordt dit gecompenseerde hemolyse genoemd. Een complete respons wordt beschouwd als normalisatie van de hemoglobine- en reticulocytenwaarden. Een complete hematologische remissie wordt beschouwd als normalisatie van de Hb- en reticulocytenwaarden met een negatieve Coombs-test. Na normalisatie van de hemoglobine- en reticulocytenwaarden, die ten minste 2 weken aanhoudt, kunt u beginnen met het verlagen van de prednisolondosis. Auto-immuun hemolytische anemie met onvolledige warme agglutininen wordt geclassificeerd als een steroïdafhankelijk syndroom dat neigt tot recidief vanaf een bepaalde dosis van het geneesmiddel. Voor prednisolon is de minimale drempeldosis gewoonlijk 10-20 mg per dag. De dosis kan daarom vrij snel worden verlaagd tot 25-30 mg per dag: 5-10 mg per week, afhankelijk van de mate van reticulocytose en de concentratie erytrocyten. Daarna wordt de dosis verlaagd met 1,25-2,50 mg per week, afhankelijk van het lichaamsgewicht van het kind. De Coombs-test blijft vaak positief ondanks een aanhoudende volledige hematologische respons, wat niet als een belemmering wordt beschouwd voor het verlagen van de dosis en het volledig staken van prednisolon. Patiënten met een aanhoudend positieve Coombs-test zijn echter gevoelig voor recidieven van hemolyse.

Indien volledige normalisatie van de hemoglobine- en reticulocytenwaarden niet wordt bereikt binnen 2-2,5 maanden na behandeling met prednisolon in een dosering van 2 mg/kg, of indien remissie van de ziekte afhankelijk is van onacceptabel hoge doses prednisolon, is het noodzakelijk om alternatieve behandeling te overwegen. Een zeer effectieve medicamenteuze aanpak voor de behandeling van refractaire of steroïdafhankelijke patiënten is behandeling met cyclofosfamide. Intraveneuze toediening van 400 mg/m² ^{cyclofosfamide} met een geschikte dosis per maand, om de 2-3 weken, leidt vaak tot een verrassend snelle stopzetting van de hemolyse en normalisatie van de hemoglobinewaarden. De gebruikelijke behandeling bestaat uit 3, maximaal 4 toedieningen en veroorzaakt geen vroege complicaties in de vorm van neutropenie en hemorragische cystitis. Tegelijkertijd maakt het risico op late carcinogene werking van cyclofosfamide de beslissing om het te gebruiken moeilijk, vooral bij kinderen. Van de immunosuppressiva wordt azathioprine met het grootste succes gebruikt bij auto-immuun hemolytische anemie.

Plasmaferese en immunoadsorptie op kolommen met stafylokokkenproteïne A kunnen een uitgesproken tijdelijk effect hebben, maar moeten gepaard gaan met een agressieve immunosuppressieve therapie, omdat deze methoden gepaard gaan met het reboundsyndroom.

Splenectomie, vroeger een stevige tweedelijnsbehandeling voor auto-immuun hemolytische anemie bij kinderen, wordt tegenwoordig om bovengenoemde redenen minder vaak toegepast. Vaak is miltverwijdering echter de enige methode die ernstige hemolyse kan "temmen". De keuze voor miltverwijdering wordt per patiënt individueel bepaald. Bij de keuze van een oplossing wordt rekening gehouden met het volgende:

• leeftijd van de patiënt;
• ernst van de hemolyse;
• beschikbaarheid, kosten en bijwerkingen van de medicamenteuze behandeling die nodig is om een gedeeltelijke of volledige respons te behouden.

Paroxysmale koudehemoglobinurie (PCH) wordt veroorzaakt door IgG-antilichamen die zich bij lage temperaturen aan rode bloedcellen binden en het complement bij lichaamstemperatuur activeren. Voorheen werd PCH meestal geassocieerd met de late stadia van congenitale syfilis, een vorm die nu bijna nooit meer voorkomt. Tegenwoordig is sporadische, voorbijgaande PCH de meest voorkomende vorm. Bij kinderen wordt PCH meestal gemedieerd door anti-bèta-antilichamen. Antilichamen in PCH reageren met rode bloedcellen tijdens afkoeling en veroorzaken acute intravasculaire hemolyse met acute hemoglobinurie en nierschade tot en met acuut nierfalen (ARF). Het klinische beeld wordt gedomineerd door buikpijn, koorts en bleekheid, met urine die de kleur heeft van "kersensiroop" (volgens moeders) en "roze port" (volgens vaders). Er vormen zich zwarte vlokken in urine die in de lucht heeft gestaan. Consumptietrombocytopenie ontwikkelt zich vaak, waardoor het in het begin soms moeilijk is om PCH te onderscheiden van het hemolytisch-uremisch syndroom. PCH is een zelflimiterend syndroom dat spontaan binnen enkele weken/maanden verdwijnt. Omdat IgM-autoantilichamen worden afgescheiden door B-lymfocyten en niet worden aangestuurd door T-lymfocyten, zijn GC's niet effectief bij de behandeling van PCH. Voor de behandeling van PCH is het doorgaans voldoende om te voorkomen dat het kind verkouden wordt en om tijdens de hemolytische crisis competente infusietherapie toe te passen. De getransfundeerde rode bloedcelmassa moet worden verwarmd tot 37 °C.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]