Antifosfolipidensyndroom - Behandeling

In de wereldliteratuur worden de volgende hoofdrichtingen van medicamenteuze behandeling van het antifosfolipidensyndroom beschreven:

• glucocorticoïden in combinatie met anticoagulantia en antitrombotica;
• toediening van glucocorticoïden samen met acetylsalicylzuur;
• correctie van het hemostasesysteem met anticoagulantia en antitrombocytenmiddelen;
• monotherapie met acetylsalicylzuur;
• monotherapie met natriumheparine;
• hoge doses intraveneuze immunoglobulinen.

Volgens sommige onderzoekers verbetert het gebruik van prednisolon in combinatie met acetylsalicylzuur de zwangerschapsuitkomsten bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom. Andere auteurs wijzen op een groot aantal complicaties van glucocorticoïdtherapie, zoals steroïdezweren, zwangerschapsdiabetes, osteoporose, enz. Bovenstaande bijwerkingen worden waargenomen bij gebruik van hoge doses prednisolon – tot 60 mg/dag.

Een onderzoek uitgevoerd door F. Cowchock (1992) toonde de effectiviteit aan van therapie met een lage dosis acetylsalicylzuur in combinatie met natriumheparine in de ene groep en prednisolon (40 mg/dag) in een andere groep. Het percentage levensvatbare baby's dat werd geboren was ongeveer hetzelfde – ongeveer 75%, maar er werden meer complicaties opgemerkt in de groep die prednisolon slikte.

Vastgesteld is dat behandeling met anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers in combinatie (natriumheparine in een dosis van 10.000 IE/dag + acetylsalicylzuur in een dosis van 75 mg/dag) effectiever is dan monotherapie met acetylsalicylzuur: respectievelijk 71 en 42% van de levensvatbare geboorten.

Zonder therapie worden slechts in 6% van de gevallen levensvatbare kinderen geboren.

De afgelopen jaren hebben buitenlandse auteurs geprobeerd om patiënten met het antifosfolipidensyndroom in groepen in te delen op basis van anamnestische gegevens, waarna ze behandelingsregimes voorschreven.

Bij vrouwen met het klassieke antifosfolipidensyndroom die in het verleden trombose hebben gehad, moet daarom vanaf een vroeg stadium van de zwangerschap (vanaf het moment dat de eicel zichtbaar wordt) een heparinetherapie worden voorgeschreven onder toezicht van stollingstesten, evenals acetylsalicylzuur (81–100 mg/dag), een combinatiemedicijn dat calcium en cholecalciferol bevat.

Bij preeclampsie in de anamnese worden, naast de anticoagulantia- en antiplaatjestherapie, intraveneuze immunoglobulinen gebruikt in een dosis van 400 mg/kg gedurende 5 dagen per maand (deze methode wordt in ons land niet gebruikt).

Bij foetaal verlies zonder voorgeschiedenis van vasculaire trombose wordt anticoagulantia- en antitrombocytentherapie gebruikt in lage onderhoudsdoses (acetylsalicylzuur tot 100 mg/dag, natriumheparine in een dosis van 10.000 IE/dag, laagmoleculaire heparines in profylactische doses).

Bij de circulatie van de voorste kruisband (ACL) is zelfs bij hoge titers en zonder voorgeschiedenis van trombose of miskraam geen medicamenteuze behandeling nodig; alleen observatie is geïndiceerd.

Er is een schema ontwikkeld en toegepast voor de behandeling van patiënten met het antifosfolipidensyndroom.

• Behandeling met lage doseringen glucocorticoïden: 5–15 mg/dag in termen van prednisolon.
• Correctie van hemostatische stoornissen met bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia.
• Preventie van placenta-insufficiëntie.
• Preventie van reactivatie van virale infectie bij dragers van het herpes simplex-virus type II en het cytomegalovirus.
• Behandeling van placenta-insufficiëntie.
• Therapeutische plasmaferese volgens indicaties.

Momenteel wordt het gebruik van hoge doses glucocorticoïden (40-60 mg/dag) als ongerechtvaardigd beschouwd vanwege het hoge risico op bijwerkingen. We gebruiken glucocorticoïdtherapie in lage en gemiddelde doses (5-15 mg in vergelijking met prednisolon) gedurende de zwangerschap en 10-15 dagen na de bevalling, gevolgd door een geleidelijke afbouw.

Speciale aandacht moet worden besteed aan de correctie van hemostatische vasculaire bloedplaatjes- en microcirculatiestoornissen. Bij bloedplaatjeshyperfunctie is het gebruik van dipyridamol (75-150 mg per dag) vanuit pathogenetisch oogpunt het meest gerechtvaardigd. Het medicijn verbetert de uteroplacentaire en foetoplacentaire bloeddoorstroming en helpt bij het voorkomen van morfofunctionele stoornissen in de placenta. Bovendien is dipyridamol een van de weinige plaatjesaggregatieremmers die zijn toegestaan voor gebruik in de vroege zwangerschap. De hemostatische parameters worden elke twee weken gecontroleerd, tijdens de therapiekeuze - afhankelijk van de indicaties.

Als alternatief is het gebruik van acetylsalicylzuur (81–100 mg/dag) acceptabel.

In gevallen waarin pathologische bloedplaatjesactiviteit gepaard gaat met hypercoagulatie in de plasmaverbinding en het optreden van markers van intravasculaire bloedstolling, is vroegtijdig gebruik van lage doses natriumheparine (5000 E 2-3 maal daags subcutaan) pathogenetisch gerechtvaardigd. De duur van de heparinetherapie bepaalt de ernst van de hemostasestoornissen. Toediening van lage doses acetylsalicylzuur (81-100 mg/dag) helpt het effect van heparine te versterken en voorkomt de ontwikkeling van hypercoagulatie. Het gebruik van laagmoleculaire heparines blijft een van de belangrijkste methoden voor pathogenetische behandeling van het antifosfolipidensyndroom.

Bij het gebruik van laagmoleculaire heparines ontstaat veel minder vaak een ernstige complicatie, namelijk heparine-geïnduceerde trombocytopenie, die samenhangt met een immuunreactie op de vorming van een heparine-antiheparinefactorcomplex van bloedplaatjes.

Heparines met een laag moleculair gewicht veroorzaken minder vaak osteoporose, zelfs bij langdurig gebruik. Hierdoor is het gebruik ervan tijdens de zwangerschap veiliger en meer gerechtvaardigd.

Om osteoporose te voorkomen worden calciumpreparaten voorgeschreven: 1500 mg/dag calciumcarbonaat in combinatie met cholecalciferol.

Laagmoleculaire heparines veroorzaken minder vaak bloedingscomplicaties dan natriumheparine, en deze complicaties zijn minder gevaarlijk. Infiltratie en pijn, hematomen, die vaak voorkomen bij natriumheparine-injecties, zijn aanzienlijk minder uitgesproken bij gebruik van laagmoleculaire heparines, waardoor patiënten ze beter verdragen, wat langdurig gebruik van de medicijnen mogelijk maakt.

In tegenstelling tot conventionele natriumheparine stimuleren of versterken laagmoleculaire heparines de bloedplaatjesaggregatie in de regel niet, maar verzwakken deze integendeel. Daarom is hun gebruik bij de preventie van trombose wenselijk.

Laagmoleculaire heparines hebben de positieve eigenschappen van natriumheparine behouden. Het is van groot belang dat ze de placentabarrière niet passeren en kunnen worden gebruikt voor preventie en behandeling bij zwangere vrouwen zonder negatieve gevolgen voor de foetus en de pasgeborene.

De belangrijkste geneesmiddelen die in de verloskunde worden gebruikt, zijn enoxaparinenatrium, dalteparinenatrium en nadroparinencalcium. Voor therapeutische doeleinden is het gerechtvaardigd om deze geneesmiddelen tweemaal daags te gebruiken, aangezien hun halfwaardetijd tot 4 uur bedraagt, maar de werking van de geneesmiddelen houdt tot 24 uur aan. Het gebruik van laagmoleculaire heparines in lage doses vereist niet zo'n strikte hemostasecontrole als bij natriumheparine. Doseringen van geneesmiddelen:

• enoxaparinenatrium - profylactische dosis 20-40 mg eenmaal daags, therapeutisch - 1 mg/kg lichaamsgewicht (verdeling van de dagelijkse dosis in 1 of 2 subcutane injecties);
• dalteparinenatrium - 2500–5000 IE 1–2 keer per dag of 50 IE/kg lichaamsgewicht;
• Nadroparinecalcium - 0,3-0,6 ml (2850-5700 IE) 1-2 keer per dag, de therapeutische dosis is 0,01 ml (95 IE)/kg 2 keer per dag. Combinatietherapie met glucocorticoïden, immunoglobulinen, anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers leidt echter niet altijd tot het gewenste resultaat vanwege de mogelijke ontwikkeling van geneesmiddelintolerantie, onvoldoende effectiviteit van de gebruikte doses en het optreden van bijwerkingen. Daarnaast is er een categorie patiënten die resistent is tegen medicamenteuze therapie.

Plasmaferese heeft een aantal specifieke effecten. Het bevordert de ontgifting, de verbetering van de reologische eigenschappen van het bloed, de immuuncorrectie en een verhoogde gevoeligheid voor endogene en medicinale stoffen. Dit schept voorwaarden voor gebruik bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom.

Het gebruik van plasmaferese buiten de zwangerschap maakt het mogelijk de activiteit van het auto-immuunproces te verminderen en de hemostatische stoornissen te normaliseren vóór de zwangerschapsperiode, omdat de zwangerschap een kritiek moment wordt voor het beloop van het antifosfolipidensyndroom vanwege de ontwikkeling van hypercoagulatie bij deze patiënten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indicaties voor plasmaferese tijdens de zwangerschap

• hoge activiteit van het auto-immuunproces;
• hypercoagulatie als manifestatie van het chronisch gedissemineerd intravasculair stollingssyndroom, dat niet overeenkomt met de zwangerschapsduur en niet met medicijnen kan worden gecorrigeerd;
• allergische reacties op de toediening van anticoagulantia en antitrombotica;
• activering van bacterieel-virale infectie (chorioamnionitis) tijdens de zwangerschap als reactie op de gebruikte glucocorticoïden;
• verergering van chronische gastritis en/of maagzweer, zweer aan de twaalfvingerige darm, waarvoor een verlaging van de dosering glucocorticoïden of stopzetting van de immunosuppressieve therapie nodig is.

De plasmaferesetechniek omvat exfusie van 30% van het circulerende plasmavolume in één sessie, wat overeenkomt met 600-900 ml. Plasmavervanging wordt uitgevoerd met colloïdale en kristalloïde oplossingen. De verhouding tussen het verwijderde plasmavolume en het volume plasmavervangingsoplossingen is 1:1 buiten de zwangerschap en 1:1,2 tijdens de zwangerschap bij gebruik van 100 ml 10% albumine-oplossing. Plasmaferese is een effectieve behandelmethode geworden voor patiënten met het antifosfolipidensyndroom en kan in combinatie met andere medicijnen worden gebruikt.

In sommige gevallen, met name bij virusdragers, kan langdurig gebruik van glucocorticoïden chorioamnionitis veroorzaken, wat het verloop van de zwangerschap negatief beïnvloedt en tot infectie van de foetus leidt. Om activering van een chronische infectie te voorkomen, wordt intraveneuze infuustoediening van normaal humaan immunoglobuline toegepast in een dosis van 25 ml om de dag, driemaal per trimester van de zwangerschap, of een 10%-oplossing van immunoglobuline (γ-globuline) in een dosis van 5 g met tussenpozen van 1-2 dagen, 2 toedieningen per kuur.

Onderzoek en medicatiebereiding bij patiënten met het antifosfolipidensyndroom dienen vóór de zwangerschap te worden uitgevoerd. Het onderzoek begint met het verzamelen van een anamnese, waarbij aandacht wordt besteed aan miskramen in verschillende stadia van de zwangerschap, ontwikkeling van gestosis, foetale hypotrofie, placenta-insufficiëntie en trombose op verschillende locaties. De volgende stap is het bepalen van de aanwezigheid van lupus anticoagulans, LAC en hemostasecontrole. In geval van een positieve test op lupus anticoagulans en de aanwezigheid van LAC, dient het onderzoek met een interval van 6-8 weken te worden herhaald. Gedurende deze periode dienen onderzoek en behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen te worden uitgevoerd, evenals een uitgebreid onderzoek, inclusief een hormonaal profiel, HSG, echografie en genetische counseling. In geval van herhaalde positieve tests op lupus anticoagulans en veranderingen in de hemostasiogramparameters, dient de behandeling buiten de zwangerschap te worden gestart. De therapie wordt individueel gekozen, afhankelijk van de activiteit van het auto-immuunproces en omvat plaatjesaggregatieremmers, anticoagulantia, glucocorticoïden en, indien nodig, therapeutische plasmaferese buiten de zwangerschap.

Indicaties voor overleg met andere specialisten

Verloskundigen en gynaecologen behandelen patiënten met trombose in de voorgeschiedenis samen met vaatchirurgen. Bij veneuze trombose in de postpartumperiode wordt de vervanging van directe anticoagulantia (natriumheparine) door indirecte (vitamine K-antagonist - warfarine) en de duur van de antitrombotische behandeling in overleg met een vaatchirurg bepaald. Bij trombose van de cerebrale vaten, leverfalen (trombose van de leverader - Budd-Chiari-syndroom), trombose van de mesenteriale vaten (intestinale necrose, peritonitis), nefrotisch syndroom, nierfalen, trombose van de retinale arteriën, is overleg met een neuroloog, hepatoloog, nefroloog, chirurg, reumatoloog, oogarts, enz. noodzakelijk.

Chirurgische behandeling van antifosfolipidensyndroom

De noodzaak van chirurgische behandeling ontstaat bij trombose tijdens de zwangerschap en in de postpartumperiode. De vraag of chirurgische behandeling, inclusief de plaatsing van een cavafilter ter voorkoming van longembolie, noodzakelijk is, wordt in overleg met vaatchirurgen beoordeeld.

Zwangerschapsmanagement

• Vanaf de vroege stadia van de zwangerschap wordt de activiteit van het auto-immuunproces bewaakt, waaronder de bepaling van lupus-anticoagulans, antifosfolipide-antilichamen, anticardiolipine-antilichamen en de hemostasecontrole met individuele selectie van doses anticoagulantia, antiplaatjesgeneesmiddelen en glucocorticoïden.
• Bij toediening van anticoagulantia is in de eerste 3 weken wekelijks een klinische bloedtest met bloedplaatjestelling nodig om tijdig de diagnose trombocytopenie te kunnen stellen, en daarna minimaal één keer per 2 weken.
• Met behulp van echografie wordt de groei en ontwikkelingssnelheid van de foetus in de gaten gehouden. Vanaf 16 weken zwangerschap wordt elke 3 tot 4 weken een fetometrie uitgevoerd om de groeisnelheid van de foetus en de hoeveelheid vruchtwater te controleren.
• In het tweede trimester van de zwangerschap worden onderzoek en behandeling van seksueel overdraagbare aandoeningen uitgevoerd en wordt de conditie van de baarmoederhals gecontroleerd.
• In het tweede en derde trimester worden lever- en nierfuncties onderzocht: beoordeling van de aanwezigheid van proteïnurie, creatininegehalte, ureum, enzymen - alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase.
• Echo-Doppler wordt gebruikt voor tijdige diagnose en behandeling van verschijnselen van placenta-insufficiëntie en voor het beoordelen van de effectiviteit van de therapie.
• CTG van de 33e tot en met 34e week van de zwangerschap wordt gebruikt om de toestand van de foetus te beoordelen en het tijdstip en de methode van de bevalling te bepalen.
• Tijdens de bevalling is zorgvuldige controle van het hartritme noodzakelijk vanwege chronische intra-uteriene foetale hypoxie in wisselende mate van ernst en de mogelijkheid van het ontwikkelen van acute intra-uteriene foetale hypoxie tegen de achtergrond hiervan, evenals vanwege het verhoogde risico op loslating van een normaal gelegen placenta.
• De conditie van de barende moeder wordt nauwlettend gevolgd, aangezien het risico op trombo-embolische complicaties in de postpartumperiode toeneemt. De behandeling met glucocorticoïden wordt gedurende twee weken na de bevalling voortgezet en geleidelijk afgebouwd.
• Het hemostasesysteem wordt direct vóór de bevalling, tijdens de bevalling en op de 3e tot 5e dag na de bevalling gecontroleerd. Bij ernstige hypercoagulatie is het noodzakelijk om 10-15.000 U/dag natriumheparine subcutaan voor te schrijven gedurende 10 dagen, en 1 maand lang acetylsalicylzuur tot 100 mg/dag. Bij patiënten die bloedplaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia gebruiken, wordt de lactatie onderdrukt. Bij kortdurende veranderingen in het hemostasesysteem die reageren op medicamenteuze behandeling, kan borstvoeding worden uitgesteld gedurende de behandeling, waarbij de lactatie wordt gehandhaafd.

Patiënteneducatie

Als bij de patiënt het antifosfolipidensyndroom is vastgesteld, moet ze worden geïnformeerd over de noodzaak van behandeling tijdens de zwangerschap en het monitoren van de foetus. Als er tekenen van veneuze trombose in de beenvaten optreden - roodheid, zwelling, pijn langs de aderen - moet u onmiddellijk een arts raadplegen.

Verdere behandeling van de patiënt

Patiënten met het antifosfolipidensyndroom met vasculaire trombose hebben ook na de zwangerschap controle en observatie van de hemostase door een vaatchirurg en reumatoloog nodig. De wenselijkheid en duur van de behandeling met anticoagulantia en plaatjesaggregatieremmers (waaronder acetylsalicylzuur en warfarine) wordt individueel bepaald.