Amyloïdose en nierschade - Symptomen

In de klinische praktijk zijn de AA- en AL-typen van systemische amyloïdose het meest significant. Deze typen zijn betrokken bij het pathologische proces, maar manifesteren zich vaak met symptomen van schade aan één orgaan. AA- en AL-typen van amyloïdose worden 1,8 keer vaker waargenomen bij mannen dan bij vrouwen. Secundaire amyloïdose wordt gekenmerkt door een eerdere aanvang dan primaire amyloïdose (de gemiddelde leeftijd van patiënten is respectievelijk ongeveer 40 en 65 jaar). De symptomen van renale amyloïdose (AL) zijn diverser: naast de talrijke klinische manifestaties die kenmerkend zijn voor het AA-type, zijn er tekenen die alleen kenmerkend zijn voor het AL-type (periorbitale purpura, macroglossie en andere musculaire pseudohypertrofieën). Aan de andere kant zijn individuele klinische manifestaties van primaire amyloïdose ook mogelijk met ATTR (polyneuropathie, carpaal tunnelsyndroom) en Abeta ₂ M-amyloïdose (carpaal tunnelsyndroom).

Nierschade is het belangrijkste klinische symptoom van AA- en AL-amyloïdose. Bij het AA-type zijn de nieren bij bijna alle patiënten betrokken bij het pathologische proces, bij het AL-type is de frequentie van nefropathie ook hoog en nadert deze 80%. Nierschade wordt ook waargenomen bij het ATTR-type amyloïdose. Veel patiënten met familiaire amyloïde neuropathie met morfologische tekenen van amyloïde nierschade hebben echter geen symptomen van renale amyloïdose.

Macroscopisch gezien zijn de nieren bij amyloïdose vergroot, witachtig, hebben een glad oppervlak en is de grens tussen cortex en medulla onduidelijk. In ongeveer 10% van de gevallen worden gekrompen nieren met een oneffen oppervlak aangetroffen als gevolg van focale atrofie van de cortex, vermoedelijk in verband met ischemische veranderingen als gevolg van arteriolosclerose en/of amyloïdeafzetting in de bloedvaten.

Bij AA- en AL-typen van renale amyloïdose is amyloïde voornamelijk gelokaliseerd in de glomeruli, maar bij 10% van de patiënten met primaire amyloïdose en bij een aanzienlijk deel van de patiënten met erfelijke neuropathie worden afzettingen alleen buiten de glomeruli waargenomen. In het vroege stadium van amyloïde nefropathie worden focale amyloïde afzettingen aangetroffen in het mesangium ter hoogte van de glomerulaire pool, maar naarmate de ziekte vordert, verspreiden ze zich langs de capillaire bundel naar de periferie. In dit geval vindt er geen proliferatie van mesangiale cellen plaats en blijft de glomerulaire basaalmembraan intact. Progressieve accumulatie van amyloïde leidt tot ongelijkmatige infiltratie van de capillaire wand, eerst langs het endotheliale oppervlak van de glomerulaire basaalmembraan, en in latere stadia - in de subepitheliale ruimte, waarbij geleidelijk de gehele capillaire bundel wordt bedekt. Naarmate amyloïde zich ophoopt in de glomeruli, worden veranderingen in de basale membraan waargenomen, die schaars of volledig afwezig lijkt in gebieden met grote amyloïde afzettingen. In gevorderde gevallen wordt de normale structuur van de glomerulus verstoord doordat de grens tussen de amyloïde massa en de basale membraan van de glomeruli verdwijnt. In het laatste stadium is volledige vervanging van de glomeruli door amyloïde mogelijk.

Er werd vastgesteld dat wanneer podocyten in contact komen met subepitheliale amyloïde afzettingen, de gesteelde uitlopers van podocyten zich verspreiden en zich in sommige gebieden losmaken van de basale membraan wanneer deze blootligt. Deze veranderingen correleren met de ernst van de proteïnurie. Podocyten spelen ook een sleutelrol in de processen van glomerulaire reparatie bij renale amyloïdose. Tijdens de herstelfase, die enkele jaren duurt, herstellen podocyten zich geleidelijk en beginnen ze de substantie van de basale membraan te synthetiseren, wat een nieuwe membraanlaag vormt. Dit gaat gepaard met een afname van de proteïnurie en een verbetering van de nierfunctie.

Amyloïde wordt ook afgezet in andere structuren van de nieren: in de basale membraan van de tubuli (vooral het distale deel en de lis van Henle), het interstitium en de wanden van de bloedvaten.

Symptomen van renale amyloïdose manifesteren zich meestal als geïsoleerde proteïnurie en worden gekenmerkt door een gestaag progressief beloop bij de meeste patiënten (80%) met het AA-type, met een opeenvolgende verandering van stadia: proteïnurie, nefrotisch en chronisch nierfalen. Bij het AL-type amyloïdose is de stadiëring van het beloop van amyloïde nefropathie minder duidelijk zichtbaar.

De kenmerken van renale amyloïdose zijn onder meer de zeldzaamheid van hematurie en leukocyturie ("schaars" urinesediment), evenals arteriële hypertensie, die zelfs bij chronisch nierfalen slechts bij 20% van de patiënten met AA-amyloïdose wordt waargenomen en nog minder vaak bij AL-amyloïdose. Het nefrotisch syndroom en de grote nieren blijven bestaan, zelfs tijdens de ontwikkeling en progressie van chronisch nierfalen.

De mate van proteïnurie correleert niet met de ernst van de amyloïde afzettingen in de nieren (bij voornamelijk vasculaire schade kan de proteïnurie minimaal zijn) en is afhankelijk van de mate van podocytenvernietiging. Maximaal eiwitverlies wordt gedetecteerd via delen van de basale membraan die geïmpregneerd zijn met amyloïde en geen epitheliale coating hebben.

De nierfunctie bij amyloïdose correleert met de ernst van de tubulo-interstitiële schade die leidt tot interstitiële fibrose. Deze gegevens suggereren dat sommige mechanismen van progressie van amyloïde nefropathie en chronisch nierfalen gemeenschappelijk zijn via de ontwikkeling van tubulo-interstitiële fibrose. Arteriële hypertensie, die de glomerulaire schade door ischemie verergert, kan ook bijdragen aan de progressie van nierfalen bij patiënten met amyloïdose.

Bij de meeste patiënten wordt renale amyloïdose pas vastgesteld in het stadium van nefrotisch syndroom, bij 33% - en zelfs later - in het stadium van chronisch nierfalen. In zeldzame gevallen kan amyloïde nefropathie zich manifesteren als acuut nefrotisch syndroom en macrohematurie, wat de diagnose verder compliceert. Het Fanconi-syndroom en trombose van de nierader zijn ook beschreven.

Hartschade wordt waargenomen bij de overgrote meerderheid van de patiënten met AL-amyloïdose en bij sommige patiënten met ATTR-amyloïdose; hartschade is niet typisch voor AA-amyloïdose. Als gevolg van myocardvervanging door amyloïde massa's ontstaat restrictieve myocardiopathie.

Klinisch worden cardiomegalie en gedempte harttonen gedetecteerd, ontwikkelt hartfalen zich vroeg (bij 22% van de patiënten al bij het begin van de ziekte), ontwikkelt het zich snel en is het bij bijna 50% van de patiënten, samen met aritmieën, de doodsoorzaak. Een kenmerk van hartfalen bij primaire AL-amyloïdose is de therapieresistentie.

Ritme- en geleidingsstoornissen bij AL-type amyloïdose zijn divers: atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie, premature ventriculair excitatiesyndroom, diverse blokkades en sick sinussyndroom. Door amyloïdeafzetting in de kransslagaders kan een myocardinfarct ontstaan, dat bij autopsie bij 6% van de patiënten wordt vastgesteld. Amyloïdeafzettingen in klepstructuren simuleren het beeld van een klepdefect.

Het belangrijkste symptoom van cardiale amyloïdose op het ECG is een afname van de spanning van de QRS-complextanden. Er is een infarctachtig ECG-type beschreven.

De meest geschikte methode voor de diagnose van amyloïde cardiomyopathie is echocardiografie. Deze methode kan symmetrische verdikking van de ventrikelwanden, verwijding van de atria, verdikking van de hartkleppen met bloedregurgitatie, vocht in de pericardholte en tekenen van diastolische disfunctie van de hartspier vaststellen. Voor de diagnose van cardiale amyloïdose is myocardscintigrafie met de isotoop technetium gelabeld met pyrofosfaat mogelijk, maar dit heeft geen voordelen ten opzichte van echocardiografie.

Een ernstig prognostisch significant symptoom bij amyloïdose van het type AL is orthostatische arteriële hypotensie, die al bij de diagnose bij 11% van de patiënten wordt waargenomen. Dit symptoom gaat meestal gepaard met schade aan het autonome zenuwstelsel en gaat in ernstige gevallen gepaard met syncope. Arteriële hypotensie komt ook voor bij patiënten met amyloïdose van het type AA, maar in dit geval gaat het vaker gepaard met bijnierinsufficiëntie als gevolg van amyloïdeafzetting in de bijnieren.

Betrokkenheid van het ademhalingsstelsel treedt op bij ongeveer 50% van de patiënten met primaire amyloïdose en bij 10-14% met secundaire amyloïdose. In de meeste gevallen is de aandoening asymptomatisch of vertoont deze weinig klinische symptomen. Bij AL-amyloïdose kan een van de eerste tekenen van de ziekte heesheid of een verandering in het stemtimbre zijn als gevolg van amyloïdeafzetting in de stembanden, wat voorafgaat aan de afzetting in de distale luchtwegen. In de longen wordt amyloïde voornamelijk afgezet in de alveolaire septa (wat leidt tot kortademigheid en hoesten) en de vaatwanden. Atelectase en longinfiltraten zijn ook beschreven. Het radiologisch beeld is niet-specifiek; overlijden door progressieve respiratoire insufficiëntie is zeldzaam.

Schade aan het spijsverteringsstelsel wordt waargenomen in 70% van de gevallen van amyloïdose. Bij 25% van de patiënten met primaire AL-amyloïdose wordt amyloïde schade aan de slokdarm opgemerkt, voornamelijk gemanifesteerd door dysfagie, wat een van de eerste symptomen van de ziekte kan zijn.

Schade aan de maag en darmen bestaat uit ulceratie en perforatie van de wanden met mogelijke bloedingen, evenals prepylorische obstructie van de maag of mechanische darmobstructie door afzetting van amyloïde massa's. Bij patiënten met voornamelijk schade aan de dikke darm kunnen klinische symptomen optreden die lijken op colitis ulcerosa.

Een frequente gastro-intestinale manifestatie van AL-amyloïdose, waargenomen bij bijna 25% van de patiënten, is ernstige motorische diarree met secundaire malabsorptie. De oorzaak van ernstige diarree in dit geval, samen met infiltratie van de darmwand, inclusief villi, met amyloïde bij patiënten met AL-amyloïdose, is autonome (vegetatieve) disfunctie; een echt malabsorptiesyndroom ontwikkelt zich bij ongeveer 4-5% van de patiënten. Bij AA-amyloïdose is ernstige diarree ook mogelijk; soms is dit de enige klinische manifestatie van amyloïdose.

Leverschade bij AA- en AL-amyloïdose wordt in bijna 100% van de gevallen waargenomen, waarbij leververgroting en een 3- tot 4-voudige toename van β-glutamyltranspeptidase en alkalische fosfatase doorgaans worden opgemerkt. Ernstige leverschade met uitgesproken hepatomegalie en uitgebreide tekenen van ernstige cholestase wordt veel minder vaak opgemerkt (bij 15-25% van de patiënten); dit is meer typerend voor AL-amyloïdose. Tegelijkertijd blijft de leverfunctie, ondanks uitgesproken hepatomegalie, meestal intact. Een zeldzaam teken van leveramyloïdose is intrahepatische portale hypertensie, die gepaard gaat met uitgesproken geelzucht, cholestase en leverfalen en wijst op gevorderde schade met het risico op slokdarmbloeding en hepatisch coma. Ernstige spontane intrahepatische bloeding is beschreven bij sommige varianten van familiaire ALys-amyloïdose.

Miltvergroting door amyloïde laesies treedt bij de meeste patiënten op en gaat meestal gepaard met leververgroting. Splenomegalie kan gepaard gaan met functioneel hyposplenisme, wat leidt tot trombocytose. Een zeldzame manifestatie van miltamyloïdose is een spontane ruptuur.

Schade aan het zenuwstelsel, gekenmerkt door symptomen van perifere neuropathie en autonome disfunctie, wordt waargenomen bij 17% van de patiënten met amyloïdose van het type AL en bij patiënten met verschillende typen familiale amyloïde neuropathie (ATTR, AApoAl, enz.). Het klinische beeld van neuropathie bij alle typen amyloïdose is vrijwel hetzelfde, aangezien het wordt veroorzaakt door vergelijkbare processen, voornamelijk degeneratie van de myelineschede van de zenuwen, compressie van zenuwbanen door amyloïde afzettingen en ischemie als gevolg van amyloïde afzettingen in de wanden van bloedvaten.

In de meeste gevallen ontwikkelt symmetrische distale neuropathie zich met een gestage progressie. Bij aanvang van de schade aan het zenuwstelsel worden voornamelijk sensorische stoornissen waargenomen, voornamelijk pijn- en temperatuurgevoeligheid, later trillings- en positiegevoeligheid, en vervolgens motorische stoornissen. Vroege symptomen van neuropathie zijn paresthesie of pijnlijke dysesthesie (gevoelloosheid). De onderste ledematen zijn vaker bij het pathologische proces betrokken dan de bovenste.

Autonome disfuncties uiten zich vaak als orthostatische arteriële hypotensie (zie hierboven), soms flauwvallen, diarree, blaasproblemen en impotentie.

Bij 20% van de patiënten met AL-type amyloïdose, bij de meeste patiënten met dialyse-amyloïdose en bij sommige patiënten met ATTR, wordt een carpaal tunnelsyndroom vastgesteld, veroorzaakt door compressie van de nervus medianus door amyloïde dat zich afzet in de polsbanden. Klinisch manifesteert dit syndroom zich door intense pijn en paresthesie in de vingers I-III van de hand met geleidelijke atrofie van de thenarspieren. De kenmerken van het carpaal tunnelsyndroom bij dialyse-amyloïdose zijn onder andere de overheersende ontwikkeling ervan in de hand waar de fistel is gevormd, evenals toegenomen pijn tijdens de hemodialyseprocedure, mogelijk als gevolg van de ontwikkeling van het stealfenomeen dat door de fistel wordt geïnduceerd, wat leidt tot ischemie van de nervus medianus.

Huidafwijkingen worden waargenomen bij bijna 40% van de patiënten met primaire amyloïdose en, zeldzamer, bij patiënten met het AA-type. Een verscheidenheid aan manifestaties is kenmerkend, waarvan de meest voorkomende paraorbitale bloedingen (pathognomonisch voor AL-amyloïdose) zijn, die optreden bij de geringste spanning. Papels, plaques, noduli en vesiculaire uitslag zijn ook beschreven. Huidverharding, vergelijkbaar met sclerodermie, wordt vaak waargenomen. Een zeldzame variant van huidafwijkingen bij AL-amyloïdose zijn pigmentatiestoornissen (van uitgesproken aankleuring tot totaal albinisme), alopecia en trofische aandoeningen.

Schade aan het bewegingsapparaat is typisch voor patiënten met dialyse-amyloïdose en komt zelden (in 5-10% van de gevallen) voor bij patiënten met het AL-type (met uitzondering van botveranderingen bij myeloom). In dit geval is de aard van de weefselafzetting van amyloïde vergelijkbaar: amyloïde wordt afgezet in botten, gewrichtskraakbeen, synovium, ligamenten en spieren.

Bij dialyse-amyloïdose is de meest voorkomende triade van symptomen: scapulohumerale periartritis, carpaal tunnelsyndroom en beschadiging van de peesscheden van de flexoren van de hand, wat leidt tot flexiecontracturen van de vingers. Daarnaast is de ontwikkeling van cystische botlaesies door amyloïdeafzetting kenmerkend. Amyloïdecysten in de botten van de pols en de koppen van de pijpbeenderen zijn kenmerkend. Na verloop van tijd nemen deze afzettingen in omvang toe, wat pathologische fracturen veroorzaakt.

Een veelvoorkomend symptoom van dialyse-amyloïdose is ook destructieve spondylartropathie als gevolg van amyloïde laesies van de tussenwervelschijven, voornamelijk in de cervicale wervelkolom.

Amyloïde afzettingen in spieren worden vaker waargenomen bij primaire amyloïdose. Deze manifesteren zich als pseudohypertrofie of spieratrofie, wat beweging belemmert, en spierpijn.

Macroglossie is een pathognomonisch symptoom van AL-type amyloïdose, waargenomen bij ongeveer 20% van de patiënten, vaak gecombineerd met pseudohypertrofie van andere groepen dwarsgestreepte spieren en veroorzaakt door een sterke infiltratie van amyloïde in de spieren. In ernstige gevallen compliceert macroglossie niet alleen het eten en spreken, maar leidt het ook tot luchtwegobstructie. Het ontwikkelt zich niet bij AA-amyloïdose.

Andere orgaanaandoeningen bij amyloïdose zijn onder andere schade aan de schildklier met de ontwikkeling van klinische hypothyreoïdie (AL-amyloïdose), bijnieren met symptomen van hun insufficiëntie (vaker bij AA-amyloïdose), exocriene klieren, leidend tot de ontwikkeling van het droge syndroom en lymfadenopathie. Zelden (beschreven bij AL- en ATTR-amyloïdose) is er schade aan de ogen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]