Zonder pillen en immuunsuppressie: 's werelds eerste β-celtransplantatie voor diabetes

In een uniek geval ontving een 42-jarige man met een 37-jarige voorgeschiedenis van ernstige diabetes type 1 een transplantatie van genetisch gemodificeerde eilandjes-β-cellen van een donor zonder ook maar één druppel immunosuppressiva te hebben ingenomen. Onderzoekers uit Zweden en Noorwegen gebruikten CRISPR-Cas12b om belangrijke HLA I- en II-markers te verwijderen en vervolgens de expressie van "niet-eigen" CD47 te verhogen, zodat de cellen zouden "fuseren" met de weefsels van de ontvanger en zowel adaptieve als aangeboren afstoting zouden voorkomen. De studie is gepubliceerd in NEJM.

Hoe is dat geregeld?

1. Isolatie en bewerking

• Donor-eilandcellen werden 'vermalen' tot enkele β-cellen.
• CRISPR–Cas12b schakelde de B2M- en CIITA-genen uit (de basis van HLA-I en HLA-II).
• Door middel van lentivirale transductie wordt het CD47-gen in de cellen ingebracht, waardoor aanvallen van macrofagen en NK-cellen worden geblokkeerd.
• Het uiteindelijke UP421-product bevatte ~86% HLA I-negatieve, 100% HLA II-negatieve en bijna 50% CD47-versterkte cellen.

2. Transplantatie

• Er werden 79,6 miljoen bewerkte β-cellen intramusculair in de onderarmspier geïnjecteerd - 17 kleine "kraaltjes"-injecties langs de vezels.
• De patiënt kreeg geen steroïden, anti-CD3 of ciclosporine.

3. Immuniteitscontrole

• Conventionele (niet-bewerkte) eilandcellen en dubbele knock-outs veroorzaakten krachtige T-celreacties en aangeboren reacties: piekactiviteit op dag 7-21, een duidelijke IgM→IgG-switch en cytotoxiciteit in een PBMC+serumcocktail.
• Hypo-immuun (HIP) cellen overleefden 12 weken zonder bewijs van afstoting, antilichamen of cytotoxiciteit.

4. Herstel van de pancreasfunctie

• Bij week 0 was C-peptide afwezig, maar 4–12 weken na transplantatie ontwikkelde de patiënt een glucoseafhankelijke toename van C-peptide bij inname van voedsel.
• Tegelijkertijd daalde de EHD met 42% en werd de dagelijkse dosis exogene insuline verhoogd om ‘hyperspikes’ te voorkomen en zo het nieuwe transplantaat te beschermen.
• PET-MRI bevestigde het voortbestaan en de vascularisatie van de ‘eilandjes’ in de spier.

Veiligheid en bijwerkingen

Gedurende 12 weken werden slechts 4 bijwerkingen geregistreerd (lichte tromboflebitis en handparesthesie), waarvan er geen ernstig waren of verband hielden met de genetisch gemodificeerde cellen.

Betekenis van de studie

• De eerste persoon ter wereld die een hypo-immuun allogene eilandjestransplantatie onderging zonder immunosuppressie.
• Er is aangetoond dat overexpressie van CRISPR–Cas12b + CD47 bescherming biedt tegen T-cellen, NK-cellen, macrofagen en antilichamen.
• De klinische haalbaarheid is bevestigd: stabiele en fysiologische secretie van insuline uit getransplanteerde cellen.

"Dit is een bewijs dat genetisch gemodificeerde 'onzichtbare' β-cellen patiënten kunnen behoeden voor levenslange pillen en immunosuppressiva", aldus Dr. Johan Schön.

Volgende stappen

Door de celdosis te verhogen tot een niveau dat volledige insulineonafhankelijkheid biedt en de observatie te verlengen, zou een reeks van dergelijke transplantaties in de toekomst een reële kans op ‘genezing’ kunnen bieden voor miljoenen mensen met diabetes type 1.