Wetenschappers onthullen waarom herhaalde gevallen van knokkelkoorts ernstiger zijn dan de primaire infectie

Er is wereldwijd een aanzienlijke toename in dengue-gevallen, met meerdere uitbraken. Hierdoor rijzen er nieuwe vragen over wie een groter risico loopt op ernstige vormen van deze door muggen overgebrachte ziekte.

De incidentie van infectie is met een orde van grootte toegenomen in de zogenaamde "dengue-gordel", die Midden- en Zuid-Amerika, Sub-Sahara Afrika, Zuidoost-Azië en grote delen van de Stille Zuidzee, met dichtbevolkte eilanden, omvat. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie is dengue de meest wijdverspreide en snelst groeiende door vectoren overgedragen ziekte ter wereld.

Alleen al in Noord- en Zuid-Amerika werden in de eerste drie maanden van 2024 meer dan 5,2 miljoen gevallen en meer dan 1.000 doden gemeld, zo meldde de Pan-Amerikaanse Gezondheidsorganisatie in april. Daarmee werd een aanzienlijke stijging geconstateerd vergeleken met dezelfde periode in 2023.

Een vergelijkbare situatie is te zien in andere door dengue getroffen gebieden, waar tekortkomingen in de bestrijding van vectoren, in combinatie met de wereldwijde klimaatverandering, hebben geleid tot een explosie van bloeddorstige muggen, waardoor zwermen zich vestigen in gebieden die voorheen als denguevrij werden beschouwd. Alleen vrouwtjesmuggen voeden zich met bloed, omdat ze de voedingsstoffen daaruit constant nodig hebben om hun eitjes te voeden.

Nu levert meer dan twee decennia aan dengue-monitoring in Thailand antwoorden op veel vragen op, juist in een tijd waarin de wereld juist leiderschap nodig heeft.

De bevindingen van de studie laten zien hoe verschillende subgroepen – wat virologen subtypen noemen – van het denguevirus het toekomstige risico op een ernstige infectie beïnvloeden. Het is al jaren bekend dat mensen die besmet raken bij volgende uitbraken na een doorgaans milde eerste infectie, een aanzienlijk risico lopen op een ernstige ziekte bij volgende infecties. De nieuwe studie analyseerde uiteindelijk meer dan 15.000 gevallen om de oorzaak te achterhalen.

In een artikel gepubliceerd in Science Translational Medicine legt een internationaal team van wetenschappers uit hoe vier subtypes van het denguevirus – DENV-1, 2, 3 en 4 – het risico op herhaalde ernstige infecties beïnvloeden. Deze bevindingen bieden een nieuwe basis voor ziektemonitoring en leggen de basis voor vaccinatiestrategieën nu er nieuwe denguevaccins beschikbaar komen.

Het team benadrukte ook dat dengue, een sluipende tropische ziekte, begrepen kan worden in de context van andere veelvoorkomende virusziekten die over de hele wereld circuleren.

"Het vermogen van virussen zoals SARS-CoV-2 en influenza om voortdurend hun genetische structuur te veranderen als reactie op selectiedruk van de bevolkingsimmuniteit, compliceert de bestrijdingsinspanningen", aldus Dr. Lin Wang, hoofdauteur van de dengue-studie.

"In het geval van het denguevirus, een arbovirus dat jaarlijks meer dan 100 miljoen mensen infecteert, is de situatie nog complexer", vervolgde Wang. "Mensen met hoge antistoffen tegen het denguevirus zijn beschermd tegen infectie en het ontwikkelen van een ernstige ziekte.

"Mensen met sub-neutraliserende antilichaamtiters liepen echter het hoogste risico op ernstige ziekte via verschillende veronderstelde mechanismen, waaronder antilichaamafhankelijke versterking", aldus Wang, een onderzoeker bij de afdeling Genetica aan de Universiteit van Cambridge in Engeland.

Een dengue-infectie kan sluipend zijn. Sommige patiënten die de infectie hebben gehad, maar bij een volgende uitbraak opnieuw besmet raken, kunnen de tweede keer dat ze de infectie oplopen, ernstigere symptomen ervaren. Maar de meeste studies naar herinfecties van dengue behandelen elk serotype als niet te onderscheiden van de andere, zeggen Wang en collega's. Ze wijzen erop dat de genetische verschillen tussen elk serotype moeten worden beoordeeld om de potentiële risico's beter te begrijpen.

Om een duidelijker beeld te schetsen, bestudeerden de onderzoekers elk serotype bij meer dan 15.000 patiënten om te begrijpen waarom eerste dengue-infecties doorgaans milder verlopen dan daaropvolgende. Wang werkte samen met twee centra in Bangkok, Thailand, verschillende onderzoeksinstituten in de VS en één in Frankrijk.

Om te bepalen hoe elk serotype van het virus het risico op een ernstige ziekte beïnvloedt, analyseerden Wang en zijn collega's de genetische gegevens van het virus. Het team keek ook naar ziekenhuisopnames van denguepatiënten om te bepalen welk subtype van het virus hun infectie veroorzaakte. De onderzoekers verzamelden gegevens van 21 jaar dengue-surveillance, van 1994 tot 2014, in een kinderziekenhuis in Bangkok, met 15.281 gevallen. Dit stelde hen in staat om herhaalde gevallen en elk viraal serotype over alle infecties heen te identificeren.

Aan de hand van ziekenhuisgegevens van pediatrische patiënten vonden de onderzoekers een verband tussen ziekenhuisopname en de volgorde waarin patiënten besmet raakten met verschillende serotypen van het denguevirus. Ze konden ook bepalen welke combinaties van virale subtypen duidden op milde of ernstige vormen van dengue. Mensen die bijvoorbeeld besmet waren met serotypen die sterk op elkaar leken, zoals DENV-3 en DENV-4, of met zeer verschillende serotypen, zoals DENV-1 en DENV-4, hadden een lager risico op ernstige ziekte bij herinfectie.

Patiënten die geïnfecteerd waren met serotypen die slechts matig verschilden, hadden echter een hoger risico op ernstige symptomen bij volgende infecties. De hoogste risicogroep in deze categorie bestond uit patiënten die eerst geïnfecteerd waren met DENV-2 en vervolgens met DENV-1.

De nieuwe studie schept duidelijkheid over de risico's van de ziekte, die voor het grote publiek misschien tegenstrijdig lijken. Zo ontwikkelen de meeste mensen die net besmet zijn met dengue zeer milde symptomen of helemaal geen symptomen. Maar voor degenen die wel ziek worden, zijn de belangrijkste symptomen koorts, hoofdpijn, lichaamspijnen, misselijkheid en huiduitslag, die verergeren bij een ernstige infectie.

Al meer dan een eeuw lang wordt een ernstige dengue-aanval ook wel 'botbrekende koorts' genoemd, vanwege de hevige pijn en de bijbehorende spierspasmen.

Het virus wordt in de tropen en subtropen verspreid door de muggen Aedes aegypti en Aedes albopictus, die endemisch zijn in de denguegordel. Hoewel die gordel, die zich uitstrekt tussen 35 graden noorderbreedte en 35 graden zuiderbreedte, traditioneel de thuisbasis is van dengue-dragende muggen, zeggen wetenschappers dat hun verspreidingsgebied zich naar het noorden uitbreidt naarmate de klimaatverandering voortduurt.

Wang zegt dat het gezamenlijke onderzoek de basis heeft gelegd voor een beter begrip van de werking van het immuunsysteem bij ernstige dengue-infecties.

"Deze resultaten suggereren dat immuunimprinting helpt bij het bepalen van het risico op dengue en een manier biedt om het veranderende risicoprofiel van populaties te monitoren en de risicoprofielen van vaccinkandidaten te kwantificeren", concludeerde Wang. "Dit zal steeds belangrijker worden naarmate denguevaccins worden ingezet."

De resultaten van het werk worden gedetailleerd beschreven in een artikel gepubliceerd in het tijdschrift Science Translational Medicine.