Wetenschappers hebben de moleculaire mechanismen van de ziekte van Parkinson herzien

Het eiwit synucleïne, dat verantwoordelijk is voor de vorming van amyloïde afzettingen bij de ziekte van Parkinson, komt in een polymere vorm voor in gezonde cellen. Om giftige amyloïde afzettingen te vormen, moet het eerst de normale eiwitcomplexen verlaten.

Neurodegeneratieve ziekten worden meestal geassocieerd met de vorming van amyloïden – afzettingen van verkeerd gevouwen eiwitten in zenuwcellen. De correcte werking van een eiwitmolecuul hangt volledig af van de ruimtelijke rangschikking, oftewel de vouwing, en verstoringen in de driedimensionale structuur van het eiwit leiden meestal tot ziekten van verschillende ernst. Een andere vouwmethode kan leiden tot wederzijdse "kleving" van eiwitmoleculen en de vorming van een sediment, amyloïdestrengen, wat uiteindelijk de cel vernietigt.

Bij de ziekte van Parkinson bestaan amyloïde afzettingen in neuronen, Lewy-lichaampjes genaamd, voornamelijk uit het eiwit alfa-synucleïne. Lang werd gedacht dat alfa-synucleïne in gezonde neuronen in een zeer oplosbare monomere vorm voorkomt, maar wanneer de 3D-structuur verstoord raakt (bijvoorbeeld door een mutatie), beginnen de moleculen ongecontroleerd te oligomeriseren - ze klonteren samen in complexen en vormen amyloïde afzettingen.

Onderzoekers van het Brigham and Women's Hospital in Boston en de Harvard Medical School zeggen dat dit een hardnekkige misvatting is. Ze geloven dat gezonde cellen geen losse synucleïnemoleculen bevatten, maar grote complexen die desondanks zeer goed oplosbaar zijn. In deze toestand is het eiwit beschermd tegen ongecontroleerde zelfhechting en neerslag.

Hoe is het synucleïne gelukt de wetenschappelijke gemeenschap zo lang voor de gek te houden? Zoals de auteurs schrijven in het tijdschrift Nature, is het in zekere zin aan zichzelf te wijten. Synucleïne werd lange tijd met extreem zware methoden behandeld: een van de karakteristieke eigenschappen is de resistentie tegen thermische denaturatie en chemische detergenten. Het stolt of slaat niet neer, zelfs niet wanneer het gekookt wordt. (En iedereen weet wat er met eiwitten gebeurt wanneer ze gekookt worden – kook maar een ei.) Vooral hierdoor geloofde iedereen dat het in een levende cel bestaat uit zeer oplosbare, afzonderlijke moleculen die niet zo gemakkelijk te oligomeriseren en neer te slaan zijn. Om puur technische redenen was het gemakkelijker om het onder zware omstandigheden uit cellen te isoleren, en daarom werd het altijd waargenomen als afzonderlijke, monomere moleculen, omdat de intermoleculaire interacties verstoord waren. Maar toen wetenschappers probeerden het eiwit met mildere methoden uit biologisch materiaal te extraheren, ontdekten ze dat synucleïne in een gezonde cel bestaat uit tetrameren, oftewel vier aan elkaar gekoppelde eiwitmoleculen.

Het is ook belangrijk dat de onderzoekers menselijk bloed en zenuwcellen gebruikten om synucleïne te isoleren en te bestuderen, in plaats van met bacteriën te werken om het eiwit te verkrijgen. De experimenten toonden aan dat het eiwit in tetramere vorm zeer resistent is tegen aggregatie en neerslag: gedurende het hele experiment, dat 10 dagen duurde, vertoonden synucleïne-tetrameren geen neiging tot amyloïdevorming. Integendeel, synucleïne-monomeren begonnen al na enkele dagen karakteristieke clusters te vormen, die zich aan het einde van het experiment hadden gevormd tot echte amyloïdestrengen.

De onderzoekers concluderen daarom dat synucleïne eerst moet monomeren om te kunnen precipiteren, waarbij de tetramere complexen achterblijven. Dit betekent dat de gebruikelijke therapiemethoden voor de ziekte van Parkinson heroverwogen moeten worden. Waren voorheen alle inspanningen gericht op het voorkomen van de polymerisatie van synucleïne, dan is het, gezien de verkregen resultaten, noodzakelijk om precies het tegenovergestelde te doen: het eiwit in een "gezonde" polymeertoestand houden en voorkomen dat de moleculen de tetramere complexen verlaten, zodat ze niet willekeurig aan elkaar kunnen klonteren en de beruchte amyloïde-afzettingen kunnen vormen.

[ 1 ], [ 2 ]