Vitamine K₂ op een nieuwe manier: hoe een 'kaas'-microbe wetenschappers leerde vitamines goedkoper en milieuvriendelijker te maken

Een team van Rice University heeft ontdekt waarom de bacterie Lactococcus lactis (hetzelfde veilige "werkpaard" van kaas en kefir) koppig weigert om te veel van de voorloper van vitamine K₂ te produceren – en hoe je de "beperkende factoren" voorzichtig kunt "verwijderen". Het bleek dat cellen een evenwicht vinden tussen voordeel (quinonen zijn nodig voor energie) en toxiciteit (hun overmaat veroorzaakt oxidatieve stress). Wetenschappers hebben een supergevoelige biosensor in elkaar gezet, "draden" in de synthesepaden gelegd en een wiskundig model aangesloten. Conclusie: twee "gordijnen" interfereren tegelijk – de ingebouwde regulatie van het pad en het ontbreken van het initiële substraat; bovendien is zelfs de volgorde van genen op DNA belangrijk. Als je drie knoppen tegelijk aandraait (substraat → enzymen → genvolgorde), kan het productieplafond worden verhoogd. Het werk werd op 11 augustus 2025 gepubliceerd in mBio.

Achtergrond van de studie

• Waarom heeft iedereen vitamine K₂ nodig? Menaquinonen (vitamine K₂) zijn belangrijk voor de bloedstolling, de gezondheid van de botten en waarschijnlijk ook voor de bloedvaten. De vraag naar supplementen groeit, en klassieke chemische synthese is duur en niet bepaald milieuvriendelijk. De logische oplossing is om K₂ te maken door fermentatie op veilige voedselbacteriën.
• Waarom Lactococcus lactis? Het is het werkpaard van de zuivelindustrie, met een GRAS-status. Het is gemakkelijk te kweken, veilig en wordt al gebruikt in de voeding – de perfecte basis om de microbe om te vormen tot een vitaminebiofabriek.
• Waar zit de echte doodlopende weg? De K₂-biosynthese loopt via reactieve chinon-intermediairen. Enerzijds zijn ze nodig voor de cel (energie, elektronenoverdracht), maar anderzijds worden ze bij een teveel giftig (oxidatieve stress). Dus zelfs als je de enzymen "aanpast", stelt de cel zelf grenzen aan de stroomsnelheid.
• Wat ontbrak er voorheen?
  • Nauwkeurige metingen van onstabiele intermediaire metabolieten: deze zijn moeilijk te 'vangen' met standaardmethoden.
  • Begrijpen of een lage output te wijten is aan padregulatie, gebrek aan initieel substraat, of… de vaak over het hoofd geziene architectuur van het operon (de volgorde van genen op het DNA).
• Waarom dit werk? De auteurs hadden nodig:
  1. een gevoelige biosensor creëren om eindelijk de ‘gladde’ tussenproducten te meten;
  2. een model van de gehele cascade samenstellen en ontdekken waar de echte ‘knelpunten’ zitten;
  3. om te testen hoe drie knoppen tegelijk de afgifte beïnvloeden - substraattoevoer, niveaus van belangrijke enzymen en de volgorde van genen - en of het mogelijk is om het natuurlijke plafond te doorbreken door ze gelijktijdig te draaien.
• Praktische zin. Als je precies begrijpt waar de microbe zichzelf "vertraagt", kun je stammen ontwerpen die met dezelfde middelen meer vitamines produceren, en de productie goedkoper en milieuvriendelijker maken. Dit is ook nuttig voor andere toepassingen waar "nuttige" chinonen op het randje van toxiciteit staan - van vitamines tot medicijnprecursoren.

Wat deden ze precies?

• Er werd een onzichtbaar tussenproduct ontdekt. De voorloper waaruit alle vormen van vitamine K₂ (menachinon) worden samengesteld, is zeer instabiel. Om dit te "zien", werd een biosensor op maat gemaakt in een andere bacterie - de gevoeligheid was duizenden malen groter en eenvoudige laboratoriumapparatuur was voldoende voor de metingen.
• Ze draaiden de genetica om en vergeleken die met het model. De onderzoekers veranderden de niveaus van de belangrijkste enzymen van het pad en vergeleken de daadwerkelijke afgifte van de precursor met de voorspellingen van het model. Hoewel het model ervan uitging dat het substraat "oneindig" was, liepen alle mogelijkheden uiteen. Het was de moeite waard om de uitputting van de start te overwegen, en de voorspellingen "vielen" op hun plaats: we komen niet alleen enzymen tegen, maar ook grondstoffen voor het pad.
• De rol van DNA-"architectuur" werd ontdekt. Zelfs de volgorde van de genen van de enzymcascade beïnvloedt het niveau van het onstabiele tussenproduct. De herschikking zorgde voor opvallende verschuivingen - dit betekent dat evolutie ook de geometrie van het genoom als regulator gebruikt.

Belangrijkste bevindingen in eenvoudige bewoordingen

• L. lactis behoudt net genoeg voorlopercellen om te overleven en te groeien zonder giftig te worden. Simpelweg "enzymen toevoegen" helpt niet als er niet genoeg substraat is: het is alsof je meer bakplaten plaatst zonder bloem toe te voegen.
• Het productieplafond wordt bepaald door twee factoren: de interne regulatie van het pad en de beschikbaarheid van de bron. Bovendien komt daar nog de volgorde van de genen in het operon bij. Door drie niveaus tegelijk af te stemmen, kun je de natuurlijke grens overschrijden.

Waarom is dit nodig?

• Vitamine K₂ is belangrijk voor de bloedstolling, botten en waarschijnlijk ook voor de gezondheid van de bloedvaten. Momenteel wordt het gewonnen door chemische synthese of extractie uit grondstoffen - dit is duur en niet erg milieuvriendelijk. Het ontwikkelen van veilige voedselbacteriën biedt de mogelijkheid om K₂ te produceren door middel van fermentatie - goedkoper en "groener".
• Begrijpen waar de ‘remmen’ in het synthesepad zitten, is een kaart voor producenten: het is mogelijk om stammen te creëren die meer vitamine produceren met dezelfde hoeveelheid voer en oppervlakte, en in de toekomst zelfs probiotica die K₂ direct in het product of in de darmen synthetiseren (uiteraard onder strikte regelgeving).

Citaten

• "Vitamineproducerende microben hebben de potentie om voeding en geneeskunde te transformeren, maar eerst moeten we hun interne 'noodkranen' ontcijferen", zegt medeauteur Caroline Aho-Franklin (Rice University).
• "Toen we rekening hielden met de uitputting van het substraat, kwam het model uiteindelijk overeen met het experiment: de cellen bereiken een natuurlijk plafond wanneer de bron opraakt", voegt Oleg Igoshin toe.

Wat dit voor de industrie betekent - punt voor punt

• Tools: Nu is er een biosensor voor nauwkeurige controle en een model dat "knelpunten" correct berekent. Dit versnelt de cyclus "ontwerp → controle".
• Schaalstrategie: jaag niet op één "superenzym". Pas drie knoppen aan: substraattoevoer → enzymniveaus → genvolgorde. Zo vergroot je de kans om de natuurlijke grens te doorbreken.
• Verdraagzaamheid: De principes van de balans tussen voordeel en toxiciteit van chinonen gelden ook voor andere microben en processen, van vitamines tot antibiotica: te veel reactieve tussenproducten en groeivertraging.

Waar is de voorzichtigheid?

Dit is fundamenteel werk aan veilige voedselbacteriën en laboratoriumomstandigheden. Er zijn nog vragen die de workshop te wachten staan: stamstabiliteit, regelgeving voor "functionele" producten, economische schaalvergroting. Maar de routekaart - waarheen te gaan en wat te meten - ligt er al.

Samenvatting

Om meer vitamine uit een microbe te halen, is het niet voldoende om een enzym alleen maar "gas te geven" – het is ook belangrijk om brandstof te leveren en de juiste bedrading te monteren. De mBio- studie laat zien hoe je substraat, genen en regulatie kunt aanpassen om Lactococcus lactis te veranderen in een groene K₂-fabriek – en vitamines goedkoper en schoner te maken.

Bron: Li S. et al. De groeivoordelen en de toxiciteit van de biosynthese van chinonen worden in evenwicht gehouden door een dubbel reguleringsmechanisme en substraatbeperkingen, mBio, 11 augustus 2025. doi.org/10.1128/mbio.00887-25.