Vermindering van dopamine-oververhitting: experiment met nieuw medicijn tegen schizofrenie

In Neuropsychopharmacology werd aangetoond dat het experimentele medicijn evenamide, een selectieve blokker van spanningsafhankelijke natriumkanalen, de hippocampus kalmeert, de hyperactiviteit van dopamineneuronen normaliseert en gedragsstoornissen gedeeltelijk corrigeert in een neuro-ontwikkelingsmodel van schizofrenie bij ratten (MAM-model). Een enkele injectie van 3 mg/kg was voldoende om de "oververhitting" van piramidale neuronen in de ventrale hippocampus (vHipp) te verminderen, het aantal spontaan actieve dopaminecellen in het ventrale tegmentale gebied (VTA) te normaliseren en de herkenning van nieuwe objecten te verbeteren; bij mannen verdween ook het tekort aan sociaal snuffelen. Lokale injectie van evenamide direct in de vHipp produceerde hetzelfde "antidopamine"-effect, een aanwijzing voor een mechanisme via de hippocampus. De auteurs suggereren voorzichtig dat een dergelijke therapie positieve, negatieve en cognitieve symptomen kan beïnvloeden omdat het de "stroomopwaartse knoop" van de keten raakt, en niet alleen de D2-receptoren.

Achtergrond van de studie

• Wat is het probleem? Schizofrenie omvat niet alleen wanen en hallucinaties ("positieve" symptomen), maar ook negatieve (apathie, spraakgebrek) en cognitieve (geheugen, aandacht). Klassieke medicijnen blokkeren D2-receptoren en onderdrukken positieve symptomen meestal het beste. Ze hebben weinig effect op "negativiteit" en cognitie en werken niet bij alle patiënten.
• Een moderne kijk op de top-downketen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat bij schizofrenie de ventrale hippocampus (vHipp) op "hoge snelheid" functioneert. Deze hyperactivatie via de basale ganglia "schommelt" dopamineneuronen in de VTA – en resulteert vervolgens in symptomen. Als je de hippocampus kalmeert, kun je dopamine en gedrag normaliseren.
• Waarom natriumkanalen? De hyperexcitabiliteit van piramidale neuronen wordt onder andere ondersteund door stroom door spanningsafhankelijke natriumkanalen (VGSC). Medicijnen die deze selectief 'kalmeren' verminderen overmatige ontlading en pathologische afgifte van glutamaat – zonder de D2-receptoren te beïnvloeden.
• Wat is evenamide? Een kandidaatmedicijn dat VGSC selectief moduleert en de "ruis" in exciterende circuits vermindert. Het idee is om het volume in de hippocampus te verlagen, zodat het dopaminesysteem "stroomafwaarts" wordt genormaliseerd. In de kliniek wordt het onderzocht als aanvulling op antipsychotica; hier is een preklinische dierstudie.
• Waarom het MAM-model is gekozen. Dit is een neuro-ontwikkelingsmodel van schizofrenie bij ratten, waarbij volwassen nakomelingen consistent het volgende vertonen:
  1. hyperactieve vHipp,
  2. hyperdopaminergie (meer spontaan actieve DA-neuronen in de VTA),
  3. tekorten in geheugen en sociaal gedrag.
     Dat wil zeggen dat het model de belangrijkste schakels "hippocampus → dopamine → gedrag" goed reproduceert.
• De hoofdvraag van het onderzoek: Als we de hyperexcitabiliteit van de hippocampus specifiek verminderen met dasenamid, is het dan mogelijk om:
  1. normaliseren dopamine-activiteit in de VTA,
  2. geheugen/sociaal gedrag verbeteren,
  3. aantonen dat het toedieningspunt precies vHipp is (via lokale injecties)?
• Waarom dit in de praktijk nodig is: Als de aanpak bij mensen werkt, zou het standaardregimes kunnen aanvullen en negatieve en cognitieve symptomen beter kunnen bedekken – waar D2-blokkade traditioneel een 'zwakke plek' is.

Wat hebben ze gedaan?

• Er werd gebruikgemaakt van een gevalideerd MAM-model voor schizofrenie: drachtige ratten kregen op dag 17 een injectie met methylazoxymethanol (MAM); volwassen nakomelingen vertoonden de belangrijkste pathologische kenmerken: hyperactiviteit van de ventrale hippocampus → hyperdopaminergie van de VTA, cognitieve en sociale stoornissen.
• Bij volwassen mannen en vrouwen werd in de VTA en vHipp de elektrofysiologie geregistreerd, werden nieuwe objectherkenning en sociale benadering getest en werd systemische toediening van dazenamide (3 mg/kg, ip) vergeleken met lokale injecties in de vHipp (1 μM).

Belangrijkste resultaten

• Dopamine normaliseerde. MAM-ratten hebben doorgaans "extra" spontaan actieve DA-neuronen in de VTA; dazhenamid verlaagde dit aantal tot controlewaarden bij beide geslachten. Lokale injectie in de vHipp had hetzelfde effect, wat aangeeft dat het "aanbrengpunt" inderdaad in de hippocampus ligt.
• De hippocampus is afgekoeld. Bij MAM-dieren "vuurt" vHipp vaker; het medicijn verminderde de vuurfrequentie van piramidale neuronen.
• Geheugen en socialiteit. Systemisch toegediende daezinamide herstelde het herkenningsgeheugen bij mannen en vrouwen; sociale tekorten waren duidelijk zichtbaar bij mannen en verdwenen na behandeling.

Waarom is dit belangrijk?

• Schizofrenie omvat meer dan alleen "positieve" symptomen. Klassieke antipsychotica onderdrukken wanen/hallucinaties meestal via D2-blokkade; negatieve en cognitieve symptomen blijven vaak bestaan. Het "top-down"-idee van het kalmeren van de hippocampus, die het dopaminesysteem "op zijn kop zet", wint al jaren aan populariteit. Dagenamide, als modulator van natriumkanalen en remmer van de glutamaatafgifte, past goed in deze logica.
• Precisie van de treffer. Het feit dat lokale injectie in vHipp dopamine in de VTA normaliseert, is een sterk argument: het medicijn werkt op circuitniveau, niet "in het algemeen in de hersenen". Dit is een belangrijke mijlpaal voor de ontwikkeling van medicijnen die hyperexcitatie in de hippocampus als "bovenste schakelaar" van psychose aanpakken.

Wat is dit medicijn en waar is het in de kliniek verkrijgbaar?

• Dagenamide is een selectieve VGSC-blokker (natriumkanaalblokker) die hyperexcitabiliteit en abnormale glutamaatafgifte vermindert; het spaart D2 en andere belangrijke doelwitten in het centrale zenuwstelsel. In vroege studies als aanvulling op antipsychotica toonde het signalen van werkzaamheid en werd het goed verdragen door patiënten met onvoldoende respons/resistentie; een fase III-studie (ENIGMA-TRS) loopt momenteel. Belangrijk: het huidige artikel betreft een preklinische studie bij knaagdieren, geen bewijs van klinisch voordeel.

Een lepel realisme

• Dit is een model, geen ziekte bij mensen: effecten op geheugen/sociaal gedrag bij ratten bieden geen garantie voor klinische uitkomsten. RCT's zijn nodig waarbij de primaire eindpunten negatieve en cognitieve symptomen zijn, evenals veiligheid op lange termijn.
• In het model bleven de genderverschillen gedeeltelijk behouden (het sociale defect deed zich voor bij mannen). In de kliniek zijn er echter ook verschillen mogelijk qua geslacht, stadium en type beloop.

Wat nu?

De onderzoekers stellen voor om daeghenamide te testen in ontwerpen die gericht zijn op cognitieve/negatieve symptomen en de hippocampus → dopaminehypothese bij mensen te valideren met behulp van neuroimaging en neurofysiologie (fMRI/MEG, EEG-biomarkers van hyperexcitabiliteit). Tegelijkertijd worden selectiebiomarkers gebruikt: wie 'leeft' het meest op de vHipp → VTA-as en kan profiteren van een dergelijk mechanisme.

Conclusie

In een knaagdiermodel voor schizofrenie dempt dagenamide de "oververhitting" van de hippocampus, die het dopaminesysteem "luidruchtig" houdt, en verbetert het gedrag. Dit versterkt het idee dat om de effecten van therapie verder te laten reiken dan alleen positieve symptomen, het de moeite waard is om hoger in het circuit te werken, niet alleen op de D2-receptoren. Nu is het tijd voor klinische studies.