"Verborgen antibiotica": een nieuwe klasse antischimmelmiddelen gevonden in een veelvoorkomende schimmel

Wetenschappers hebben aangetoond dat als je "ruwe" extracten van micro-organismen niet als geheel test, maar ze eerst in fracties scheidt en snel bekende moleculen eruit filtert met behulp van massaspectra, er in dezelfde monsters verborgen actieve stoffen naar voren komen. Zo kwamen ze coniotinen tegen – zeldzame lineaire lipopeptibiotica van de schimmel Coniochaeta hoffmannii. Coniotine A bleek actief te zijn tegen de "probleem vier" van de WHO-lijst: Candida auris, Candida albicans, Cryptococcus neoformans en Aspergillus fumigatus; bovendien tast het de β-glucaan van de celwand aan, waardoor de cel de celwand "herbouwt" en kwetsbaarder wordt voor caspofungine. Het onderzoek werd gepubliceerd in Nature Communications.

Achtergrond

• Waarom heeft iedereen zo'n behoefte aan nieuwe antischimmelmiddelen? In de klinische praktijk zijn er momenteel verschillende hoofdgroepen systemische middelen (azolen, polyenen, echinocandinen; recent toegevoegd ibrexafungerp, rezafungin, enz.), en de resistentie groeit sneller dan de "chemie" met nieuwe targets verschijnt. Analyses van de pijplijn benadrukken: er is vooruitgang, maar de tijd is nog beperkt.
• Waarom Candida auris? Het is een nosocomiale gist met frequente multiresistentie, ziekenhuisuitbraken en ernstige gevolgen; de WHO heeft het geclassificeerd als een kritieke prioriteit, samen met C. albicans, A. fumigatus en C. neoformans. De richtlijnen van de CDC benadrukken specifiek gevoeligheidstesten en resistentiemonitoring.
• Het probleem van echinocandinen (caspofungine, enz.). Ze vormen de "steunpilaar" van de invasieve candidiasistherapie: ze blokkeren de synthese van β-1,3-D-glucaan in de celwand. Maar FKS1-mutaties die de gevoeligheid voor echinocandinen verminderen, worden steeds vaker aangetroffen bij C. auris - vandaar de interesse in moleculen die de werking van caspofungine "aangrijpen" of de zwakke punten ervan omzeilen.
• Waar nieuwe moleculaire skeletten vandaan zouden kunnen komen. Historisch gezien zijn natuurlijke producten van schimmels en bacteriën de belangrijkste bron van anti-infectieuze chemotypen. Maar "ruwe" extracten zitten vaak vol met dominante bekende verbindingen. Moderne screenings vertrouwen daarom op voorlopige fractionering en dereplicatie volgens LC-MS/MS en moleculaire netwerken (GNPS, SNAP-MS) om snel de "zeer bekende" stoffen eruit te filteren en zeldzame metabolieten te detecteren.
• Wat zijn peptabiotica? Dit zijn lineaire, niet-ribosomale peptiden die rijk zijn aan het ongebruikelijke aminozuur Aib, meestal te vinden in schimmels van het geslacht Trichoderma; deze klasse staat bekend om zijn membraanactiviteit en resistentie tegen proteolyse. Lipopeptabiotica zijn de "dikstaartige" varianten. Tegen deze achtergrond breidt de ontdekking van coniotinen in Coniochaeta de geografische reikwijdte van deze klasse uit en biedt een nieuw chemisch "skelet".
• Wat het huidige artikel toevoegt. De auteurs toonden aan dat een bibliotheek van geprefractioneerde microbiële extracten + snelle MS-dereplicatie de opbrengst van "echt nieuwe" kandidaten dramatisch verhoogde, en op dit platform isoleerden ze coniotinen A–D – lipopeptabiotica die actief zijn tegen C. auris en andere klinisch belangrijke schimmels. Het doelwit is β-glucaan in de celwand; het effect leidt tot synergie met caspofungine. Dit is zowel een nieuw mechanisme (membraanactiviteit werd vaker beschreven voor peptabiotica) als een praktisch idee voor combinaties waarbij echinocandinen "uitzakken".
• Waarom dit allemaal in de praktijk? C. auris met FKS-mutaties en biofilms beperkt nu al de keuze van de therapie; nieuwe moleculen die de wandarchitectuur verstoren en echinocandinen versterken, vormen een veelbelovende manier om het risico op behandelingsfalen te verkleinen en resistentie te omzeilen.

Hoe de "newbie" werd gevonden

De onderzoekers stelden een bibliotheek samen van geprefractioneerde extracten van bacteriën en schimmels en vergeleken deze met twee Candida-soorten, C. auris en C. albicans. Deze aanpak verhoogde het aantal hits aanzienlijk in vergelijking met ruwe extracten en maakte snelle dereplicatie van bekende klassen (enniatinen, surfactinen, tunicamycinen) uit MS/MS-vingerafdrukken mogelijk, waarbij de focus lag op de onbekende activiteitspiek van Coniochaeta. Geleid door de activiteit van de fracties isoleerde het team vier verwante moleculen, coniotinen A–D. Hun afkomst werd bevestigd door een hybride PKS–NRPS-cluster (~182 kb; 21 NRPS-modules — exact 21 aminozuren van het peptide). Het cluster bevat veel ongewone aminozuren (bijv. α-aminoboterzuur, Aib), wat typisch is voor peptibiotica en geassocieerd wordt met hun resistentie tegen proteolyse.

Hoeveel "neemt" de schimmel (MIC uit de tabel)

Bij gevoeligheidstesten (verdunning van microbouillon) werd het volgende aangetoond voor coniotine A:

• C. auris (resistente klinische isolaten): MIC 8 μg/ml in drie stammen; 4 μg/ml in één. Ter vergelijking: caspofungine in deze stammen: MIC 64 μg/ml, en fluconazol - >64 μg/ml.
• A. fumigatus (inclusief FluR): MIC 4 μg/ml; fluconazol is niet effectief (>64 μg/ml) en caspofungine is zwak (64 μg/ml).
• C. neoformans H99: MIC 4 μg/ml.

Een apart voordeel is de selectiviteit: bij menselijke erythrocyten begon de hemolyse pas bij >256 μg/ml, wat aanzienlijk “hoger” is dan de therapeutische niveaus voor amfotericine B (8 μg/ml in dezelfde test).

Hoe het werkt

Coniotine A hoopt zich niet op in de cel en komt op het celoppervlak terecht:

• Bindt aan celwand-β-glucaan (pull-down massaspectrometrie),
• Voorkomt dat β-1,3-glucanase laminarine afbreekt en remt de activering van factor G (Glucatell®-reagens),
• Het induceert een remodelleringsreactie van de wand (chitinegroei, verdikte septa) en morfologische verstoringen die zichtbaar zijn op confocale en TEM-beelden.
  Hierdoor wordt C. auris gevoeliger voor caspofungine: in een schaakbordpatroon verlaagt de combinatie de MIC van caspofungine aanzienlijk, tot aan de klinische CLSI-drempel van 2 μg/ml voor 'ernstige' isolaten.

Zijn er levende modellen?

Ja, maar nog niet bij zoogdieren: in een C. elegans-model verminderde coniotine A (8 μg/ml) de kolonisatie door C. albicans en verlengde het de levensduur van wormen geïnfecteerd met multiresistente C. auris in vergelijking met amfotericine B en een controlegroep. Dit is een snelle "tech demo" van de mogelijkheden; zoogdieren zijn de volgende stap.

Waarom is dit belangrijk?

• Nieuwe klassen zijn dringend nodig. De kliniek heeft slechts drie hoofdgroepen systemische antischimmelmiddelen in haar arsenaal; de resistentie groeit en Candida auris staat hoog op de WHO-lijst. Daarom is elk "nieuw skelet" van een molecuul met een ander werkingsmechanisme goud waard.
• Het platform is ook een geschenk uit de hemel. De aanpak zelf – goedkope fractionering + snelle MS-screening en dereplicatie – helpt om zeldzame, "gedempte" metabolieten te detecteren die verloren gaan tegen de achtergrond van dominante verbindingen in het ruwe extract. Dit is schaalbaar voor academische laboratoria, niet alleen voor grootschalige farmaceutische screenings.
• Combinaties met echinocandinen: een precieze aanval op het β-glucaanoppervlak verankert caspofungine aan zijn doelwit: een logische strategie om resistentie tegen C. auris te overwinnen.

Een vlieg in de zalf en plannen

Er zijn nog geen gegevens bij zoogdieren: we moeten de farmacokinetiek, toxicologie en het therapeutische venster controleren en een vorm kiezen (hoogstwaarschijnlijk parenteraal of topisch, gezien de fysische chemie van het molecuul). De structuur en het contact met β-glucaan moeten worden opgehelderd op NMR-/kristallografieniveau, en het "risico op resistentie" onder langdurige druk moet worden gecontroleerd. Maar coniotinen lijken nu al serieuze kandidaten voor preklinisch gebruik, en het platform zelf is een route naar andere "verborgen" natuurlijke antischimmelmiddelen.

Bron: Chen X. et al. Coniontins, lipopetaibiotica actief tegen Candida auris, geïdentificeerd uit een microbiële fractioneringsbibliotheek van natuurlijke producten. Nature Communications 16, 7337 (2025), gepubliceerd op 8 augustus 2025. MIC-tabel en experimenten met sleutelmechanismen in het hoofdartikel.