Studie onthult mechanisme van resistentie tegen immuuntherapie in glioblastoom

Een zeldzame, dodelijke kankercel is resistent tegen immunotherapie. Onderzoekers hebben mogelijk de oorzaak gevonden, wat de weg vrijmaakt voor een nieuw type behandeling.

Immunotherapie is een medisch succes geworden, waardoor artsen sommige vormen van kanker die ooit als dodelijk werden beschouwd, kunnen behandelen en zelfs genezen. Maar dit geldt niet voor alle vormen van kanker. De agressieve hersentumor glioblastoom is resistent tegen behandeling. Tot nu toe wisten onderzoekers niet waarom, zegt een van de wetenschappers van de Universiteit van Kopenhagen die betrokken is bij de nieuwe studie.

"Door te muteren, oftewel hun DNA te veranderen, kunnen kankercellen resistent worden tegen behandeling. Glioblastoomcellen gedragen zich echter anders tijdens immunotherapie", zegt klinisch hoogleraar en teamleider bij het Biotechnology Research and Innovation Center (BRIC) Joachim Lütken Weischenfeldt. Zijn nieuwe studie, gepubliceerd in het tijdschrift Neuro-Oncology, beschrijft de reactie van tumorcellen op immunotherapie.

Jaarlijks krijgen zo'n 300 Denen de diagnose glioblastoom, een zeldzame kankersoort. "Door tumormateriaal vóór en na behandeling met immunotherapie te onderzoeken en te vergelijken, konden we een groep patiënten identificeren bij wie het uiterlijk van de tumorcellen was veranderd. De cellen hadden gewoon een ander 'jasje' aangetrokken", legt Joachim Lütken Weischenfeldt uit.

In plaats van te muteren, een proces waarbij het DNA van een cel verandert en dat lang duurt, veranderen de tumorcellen alleen van uiterlijk en gedrag.

"Deze cellen, die hun uiterlijk kunnen veranderen om te lijken op een bepaald type cellen in het beenmerg, zijn extreem plastisch", legt Weishenfeldt uit.

Maar het waren niet alleen de kankercellen die veranderden. We zagen ook significante veranderingen in macrofagen en T-cellen, die normaal gesproken kankercellen doden.

Onbehandelde kankercellen kunnen zich meestal beschermen tegen een T-celaanval. Immunotherapie voorkomt dit.

"Bij patiënten met glioblastoom zorgde immunotherapie er niet voor dat de kankercellen zich niet meer konden verdedigen tegen aanvallen van T-cellen. Onze resultaten laten zien dat ze T-cellen met signalen kunnen aanvallen en ze zo 'uitputten'", aldus Weishenfeldt.

Met andere woorden, glioblastoomcellen kunnen immunotherapie ontwijken door hun uiterlijk te veranderen, waardoor de behandeling onwerkzaam wordt, en zich verdedigen tegen T-celaanvallen door ze uit te putten. Deze combinatie maakt glioblastoom resistent tegen immunotherapie en de natuurlijke afweer van het lichaam, waardoor het een zeer agressieve vorm van kanker is.

Een zeldzame maar dodelijke kanker. " Glioblastoom is de meest agressieve vorm van hersentumor bij volwassenen, met een korte overlevingskans. We hebben dringend nieuwe, effectieve behandelingen nodig", aldus Weishenfeldt.

Hij hoopt dat het nieuwe onderzoek de weg vrijmaakt voor nieuwe behandelingen die de unieke resistentiemechanismen van glioblastoom kunnen bestrijden.

"Wanneer deze tumorcellen van uiterlijk veranderen, produceren ze verschillende eiwitten. En omdat deze eiwitten uniek zijn voor deze cellen, zou het mogelijk moeten zijn om ze te targeten", concludeert hij.

Dit zou betekenen dat glioblastoom zijn slimme verdedigingsmechanismen tegen zichzelf moet inzetten. Het zal echter nog wel even duren voordat dergelijke behandelingen beschikbaar zijn voor patiënten.

"Het is lastig om een behandeling te ontwikkelen die zich uitsluitend richt op een specifiek type kankercel. Het zal tijd kosten om de juiste balans te vinden en de tumor te kunnen bestrijden zonder ernstige bijwerkingen", legt Weishenfeldt uit.

De volgende stap voor Weischenfeldt en zijn collega's zal zijn om te proberen andere plastische kankers te identificeren waarbij het falen van de behandeling niet volledig kan worden verklaard door genetische mutaties.

"Conceptueel gezien suggereert deze studie een andere benadering van kankerbehandeling. Het idee is om de plasticiteit van kankercellen aan te pakken, dat wil zeggen hun vermogen om van uiterlijk te veranderen en te interageren met omliggende cellen, waaronder T-cellen en macrofagen.

"Dit zou een eerste stap kunnen zijn in de richting van meer gepersonaliseerde behandelingen voor patiënten met agressieve kankers zoals glioblastoom, waarvoor we dringend nieuwe behandelingen nodig hebben."