Resveratrol versus Alzheimer: wat klinische onderzoeken werkelijk aantonen

Nutrients publiceerde een overzicht van klinische gegevens over resveratrol , een polyfenol uit druiven en rode wijn, bij de ziekte van Alzheimer. De resultaten zijn voorzichtig optimistisch: in kleine gerandomiseerde studies veranderden hoge doses resveratrol enkele markers van de ziekte en ondersteunden ze de dagelijkse activiteit, maar er is nog geen duidelijk bewijs voor geheugenverbetering. Het grootste obstakel is de zeer lage biologische beschikbaarheid van het molecuul (het wordt snel afgebroken en uitgescheiden), waardoor de kliniek grammen van de stof per dag moest toedienen. Wetenschappers stellen voor dit probleem op te lossen met nieuwe toedieningsvormen (nanodeeltjes, "neus-naar-hersenen", enz.).

Achtergrond

• Context van Alzheimer: Zelfs met de komst van anti-Aβ-antilichamen hebben we nog steeds weinig middelen die de achteruitgang van geheugen en functie in een breed geaccepteerde setting significant kunnen vertragen. Er wordt gezocht naar veilige, multi-targeted aanvullingen op standaardtherapie – kandidaten die tegelijkertijd neuro-inflammatie dempen, de Aβ-klaring verbeteren en het neuronale metabolisme beïnvloeden.
• Waarom resveratrol? Het is een polyfenol uit druiven/rode wijn met een rijke preklinische geschiedenis: het activeert SIRT1/AMPK, verbetert autofagie en eiwitverwerking, verschuift de Aβ-balans richting gebruik, vermindert microgliale ontsteking (NF-κB/STAT) en beïnvloedt de fosforylering van Tau. Dat wil zeggen dat het meerdere pathogenese-knooppunten tegelijk aantast – een zeldzame eigenschap voor "kleine moleculen".
• Het grootste knelpunt is de farmacokinetiek. Resveratrol wordt slecht opgenomen en snel geconjugeerd (glucuroniden/sulfaten), waardoor het in de kliniek noodzakelijk was om hoge doses (in totaal gram/dag) te gebruiken om een spoor in de cerebrospinale vloeistof en de hersenen te verkrijgen. Vandaar de interesse in nanovormen, co-kristallen, intranasale toediening "van neus tot hersenen", promoleculen en combinaties met absorptieverbeteraars.
• Wat klinische studies al hebben aangetoond. Kleine RCT's bij patiënten met astma hebben het volgende gerapporteerd:
  • veranderingen in biomarkers (bijv. plasma/CSF Aβ40-trajecten, matrixmetalloproteïnasen, ontstekingsmarkers),
  • bescheiden ondersteuning voor activiteiten van het dagelijks leven (ADL),
  • maar zonder aanhoudende verbetering van het geheugen op standaard cognitieve schalen.
    Het veiligheidsprofiel is over het algemeen acceptabel, maar gastro-intestinale bijwerkingen en gewichtsverlies komen vaak voor bij hoge doses.
• Waarom reviews nog steeds nodig zijn. Studies lopen uiteen in doseringen, duur, formuleringen en eindpunten; meta-analyses schieten vaak tekort in heterogeniteit. Het systematiseren van klinische data helpt ons te begrijpen waar het signaal het meest aannemelijk is (doses, duur ≥ 6-12 maanden, vroege stadia, combinatie met verbeterde toediening) en wat de volgende stap is in het onderzoeksontwerp.
• Beperkingen van de huidige toepasbaarheid. Resveratrol is geen "pil tegen dementie": het is momenteel een kandidaat voor complementaire therapie met biomarkereffecten en beperkte klinische signalen. Zelfmedicatie met voedingssupplementen is een risico vanwege niet-gestandaardiseerde doseringen en zuiverheid; eventuele supplementen moeten met een arts worden besproken (geneesmiddelinteracties, bijkomende ziekten).

Wat hebben ze precies gevonden?

• In een meta-analyse van 5 klinische onderzoeken (n=271) bij patiënten met de ziekte van Alzheimer verbeterde resveratrol de ADAS-ADL (Activities of Daily Living Scale) en verhoogde het de Aβ40-waarden in plasma en cerebrospinaal vocht, een effect dat wordt geïnterpreteerd als een mogelijke verschuiving in het amyloïdemetabolisme. De MMSE (gross cognitive scale), Aβ42 en het MRI-hersenvolume veranderden echter niet significant; het veiligheidsprofiel verschilde niet van placebo.
• In een baanbrekende fase 2 RCT (Georgetown, 119 personen, 52 weken; tot 2 g/dag) drong het medicijn door tot het centrale zenuwstelsel, veranderde het Aβ40-traject (een sterkere daling met placebo dan met resveratrol) en ging het gepaard met een grotere afname van het hersenvolume – door de auteurs geïnterpreteerd als een mogelijke afname van neuro-inflammatoir oedeem, in plaats van een "krimp" van neuronen. Veelvoorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid, diarree en gewichtsverlies. Er werd geen duidelijke verbetering in het geheugen aangetoond.
• Post-hocanalyse van hetzelfde project toonde een afname van MMP-9 in de cerebrospinale vloeistof en verschuivingen in immuunmarkers, wat consistent is met het ontstekingsremmende effect van resveratrol en de activering van SIRT1. Klinisch gezien is er een signaal van een kleinere afname in dagelijks functioneren en MMSE (statistische power is beperkt).

Hoe het volgens moderne gegevens "werkt"

Resveratrol is een multitargetmolecuul. In menselijke modellen en biomaterialen:

• Onderdrukt microgliale ontsteking (TLR4/NF-κB/STAT),
• Verschuift de amyloïde-balans: het ‘knipt’ niet zozeer de productie ervan, maar verbetert het intracellulaire gebruik en de autofagie (onder meer via de TyrRS → PARP1 → SIRT1-verbinding),
• Beïnvloedt Tau (via PP2A/GSK-3β),
• Beïnvloedt de PI3K/Akt-, Wnt- en SIRT1-routes en ondersteunt zo de neuronale overleving en neurogenese. Maar – belangrijk om te weten – deze mechanismen zijn in vitro en bij dieren beter zichtbaar dan bij grote klinische effecten bij mensen.

Het grootste probleem is om het molecuul naar de hersenen te ‘gooien’

Resveratrol wordt slecht opgenomen en snel gemetaboliseerd, dus studies moesten gramdoses gebruiken (bijvoorbeeld 1 gram tweemaal daags is ongeveer het "equivalent" van... duizenden flessen wijn, natuurlijk een puur theoretische berekening). De review bespreekt manieren om dit probleem te omzeilen: nanoformuleringen, cyclodextrinen, intranasale toediening van "neus naar hersenen", en hybriden met andere moleculen. Dit zou de doses kunnen verlagen en de kans op klinisch voordeel vergroten.

Wat betekent dit voor de patiënt en zijn familie?

• Het is geen 'dementiepil'. Tot op heden heeft resveratrol biomarkerverschuivingen en bescheiden functionele effecten laten zien in kleine steekproeven, zonder consistente geheugenverbetering. Grote, goed ontworpen onderzoeken met moderne toedieningsmethoden zijn nodig.
• De veiligheid is over het algemeen acceptabel, maar hoge doseringen veroorzaken gastro-intestinale bijwerkingen en gewichtsverlies. Zelfmedicatie met supplementen "van internet" is een slecht idee: de samenstelling en dosering van voedingssupplementen zijn niet gestandaardiseerd. Bespreek eventuele supplementen met uw arts.
• Een logische toepassing, indien bevestigd, is als aanvulling op de basistherapie in de vroege stadia, gericht op biomarkers (cerebrospinaalvocht/plasma Aβ, ontsteking) en verdraagzaamheid. Tegelijkertijd worden pogingen gedaan om resveratrol zelf te "upgraden" – van derivaten naar combinaties (resveratrol + curcumine + quercetine, enz.).

Waarom het verhaal niet over "een glas rode wijn drinken" gaat

De doses die in klinische studies worden gebruikt, zijn vele malen hoger dan wat uit voedsel/wijn kan worden verkregen. In een populaire verklaring merkten de onderzoekers op dat de dagelijkse dosis in de RCT vergelijkbaar is met de inhoud van ongeveer 1000 flessen rode wijn – een metafoor die de kloof tussen "dieet" en "medicinale dosis" benadrukt. Probeer uzelf niet te trakteren op wijn – het is schadelijk en nutteloos voor de hersenen.

Wat nu?

Op de agenda staan gerandomiseerde studies met verbeterde toediening (intranasale vormen, nanosystemen), zorgvuldige patiëntstratificatie en solide klinische eindpunten (niet alleen markers). Bovendien wordt er gewerkt aan resveratrolderivaten die de gunstige eigenschappen van het middel benutten, maar de farmacokinetische valkuilen vermijden.

Bron: Review of Resveratrol as a Therapeutic Agent in Alzheimer's Disease: Evidence from Clinical Studies ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557