Pijn en sociale neurale netwerken: NOP-agonist vermindert hyperactivatie bij migraine

In de neuropsychofarmacologie toonden ze aan dat in het klassieke muizenmodel van migraine (nitroglycerine-injectie) niet alleen de pijngevoeligheid, maar ook het sociale gedrag eronder lijdt. Een selectieve NOP-receptoragonist (Ro 64-6198) elimineerde zowel mechanische allodynie als sociale beperkingen; het effect werd gedeeltelijk geëlimineerd door de NOP-antagonist SB-612111, wat het toedieningspunt bevestigt. Het in kaart brengen van geactiveerde neuronen (TRAP2/Ai9) toonde een toename in activiteit in de cingulate cortex, amygdala, hippocampus, hypothalamus, periaqueductale grijze stof (bij vrouwen) en in de caudale nucleus van de nervus trigeminus (bij beide geslachten) - en dit alles werd genormaliseerd door Ro 64-6198.

Achtergrond

• Migraine draagt in belangrijke mate bij aan gezondheidsverlies. GBD schat dat het aantal gevallen tussen 1990 en 2021 aanzienlijk is toegenomen; migraine blijft de belangrijkste oorzaak van jaren met beperkingen (vooral bij vrouwen onder de 50).
• Het nitroglycerine (NTG)-model is een gevalideerde methode voor het induceren van migraine-achtige symptomen bij dieren en mensen. Bij muizen reproduceert NTG hyperalgesie/allodynie en een reeks gedragskenmerken; het effect wordt gedeeltelijk tenietgedaan door bekende antimigrainemedicijnen. Het model wordt veel gebruikt voor primaire screening van therapeutische targets.
• Het NOP/nociceptinesysteem is een veelbelovend doelwit bij pijn. De NOP-receptor (nociceptine/orphanine FQ) moduleert pijntransmissie en stressreacties; agonisten hebben een analgetisch effect aangetoond in modellen van neuropathische en inflammatoire pijn, mogelijk met een lager risico op "opioïden". Preklinisch is al aangetoond dat Ro 64-6198 NTG-geïnduceerde allodynie en lichtgevoeligheid bij muizen vermindert, en dit effect wordt geblokkeerd door de antagonist SB-612111. Dit ondersteunde het idee om NOP-agonisten specifiek in de context van migraine te testen.
• Migraine gaat niet alleen over pijn: ook sociale functies worden beïnvloed. Een aantal gedragsstudies naar NTG-modellen hebben verstoringen in sociale interactie/affectieve verschuivingen beschreven; daarom is het belangrijk om targets te testen die zowel pijn als sociaal gedrag kunnen beïnvloeden.
• Het in kaart brengen van geactiveerde neuronen: TRAP2/Ai9. Met TRAP2-technologie (Activity-Dependent Tagging) kunnen we neuronen die tijdens een gebeurtenis (zoals een aanval) geactiveerd zijn, 'taggen' en vervolgens hun verdeling over hersenstructuren visualiseren – een handig hulpmiddel om te zien hoe een medicijn hypergeactiveerde netwerken dempt.
• Wat ontbrak vóór dit onderzoek? Ondanks de signalen dat NOP-agonisme de pijnverschijnselen van NTG-migraine vermindert, was er geen systematische analyse van sociaal gedrag en de vergelijking ervan met de kaart van hersenhyperactivatie bij beide geslachten. Het nieuwe artikel in Neuropsychopharmacology vult precies deze lacune.

Wat hebben ze gedaan?

• Bij mannelijke en vrouwelijke muizen werden migraine-achtige symptomen veroorzaakt door een eenmalige toediening van nitroglycerine (NTG).
• Er werd gekeken naar mechanische allodynie (periorbitaal en poot) en sociale testen (driekamerparadigma, partnernieuwigheid).
• Aan muizen werd de selectieve NOP-receptoragonist Ro 64-6198 toegediend; sommige dieren kregen tegelijkertijd de antagonist SB-612111 om de specificiteit te testen.
• Met behulp van het TRAP2/Ai9-reportersysteem werden neuronen die geactiveerd werden na NTG gelabeld en werd de activatiekaart vergeleken met en zonder Ro 64-6198.

Wat hebben ze gevonden?

• NTG veroorzaakte zowel pijn als sociale tekorten bij beide geslachten. Ro 64-6198 keerde deze effecten om; NOP-blokkade herstelde de tekorten gedeeltelijk.
• De pijnstillende werking was geslachtsafhankelijk: Ro 64-6198 blokkeerde allodynie duidelijk bij mannen; bij vrouwen was het pijnstillende effect zwakker, maar het medicijn elimineerde sociale onrust bij beide geslachten.
• Op hersenniveau omvatte NTG pijn- en sociaal gerelateerde netwerken (ACC, amygdala, hippocampus, hypothalamus, PAG bij vrouwen, nucleus trigeminus bij beide geslachten). Deze hyperactivatie werd verminderd door Ro 64-6198.
• De auteurs hebben de ruwe gegevens geüpload naar RepOD (Icm UW) voor heranalyse.

Waarom is dit belangrijk?

• Migraine gaat niet alleen over pijn. Sociale 'beperkingen' – van het vermijden van contacten tot het stoppen met werken – zijn een van de meest pijnlijke aspecten voor patiënten. Het onderzoek legt een biologisch verband tussen migraineachtige pijn, sociale symptomen en NOP-signalering bloot, en laat zien dat deze verbanden met één enkel doel kunnen worden aangepakt.
• Het NOP-systeem (nociceptine/orphanine FQ) is een "vierde" opioïdenlijn die pijn, stress en sociale interactie kan moduleren. Dierstudies ondersteunen het als een kandidaat-doelwit voor migrainebehandeling buiten de serotonine-as (triptanen/gapants).

Hoe het kan werken

Ro 64-6198 activeert NOP-receptoren, waardoor de pijnoverdracht in het trigeminovasculaire circuit wordt verminderd en de limbisch-corticale circuits die betrokken zijn bij angst/sociale vermijding worden gekalmeerd. Vermindering van NTG-geïnduceerde hyperactivatie in de ACC, amygdala, hippocampus en PAG is een direct neuraal correlaat van de waargenomen gedragsverbetering.

Beperkingen

• Dit is een muismodel van acute migraine. Het is valide, maar beschrijft niet het volledige klinische beeld (aura, chronische migraine, comorbide angst/depressie).
• Ro 64-6198 is een experimenteel geneesmiddel; de veiligheid/werkzaamheid ervan bij mensen is niet aangetoond.
• De sterke geslachtsafhankelijkheid van de pijnstillers suggereert dat de kliniek rekening zal moeten houden met het geslacht en de hormoonhuishouding.

Wat nu?

• Om NOP-agonisten te testen in chronische migrainemodellen en in combinatie met de huidige standaarden (triptanen, CGRP-antagonisten).
• Zoek naar biomarkers van respons (bijv. ACC/amygdala-activatieprofielen in fMRI bij mensen).
• Om te testen of NOP-modulatie de sociale aanpassingsproblemen bij migrainepatiënten vermindert, en niet alleen de pijnintensiteit.

Bron: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, een selectieve NOP-receptoragonist vermindert sociale beperkingen geassocieerd met NTG-geïnduceerde migrainepijn. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z