Paracetamol tijdens de zwangerschap en het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen

Een systematische review met behulp van het strikte Navigation Guide-protocol werd gepubliceerd in Environmental Health (14 augustus 2025): de auteurs beoordeelden het verband tussen prenataal gebruik van paracetamol en neurologische ontwikkeling bij kinderen. Van de 46 geselecteerde studies toonden de meeste een positief verband met het risico op ADHD, ASS en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen (NDD's); bovendien vonden studies van hogere kwaliteit vaker een verband. Vanwege heterogeniteit werd geen meta-analyse uitgevoerd, maar de algehele conclusie is dat de gegevens consistent zijn met een verhoogd risico en een restrictieve aanpak vereisen voor gebruik tijdens de zwangerschap (minimale effectieve dosis, kortste kuur, om medische redenen).

Achtergrond

Waarom is er überhaupt een discussie over paracetamol tijdens de zwangerschap?
Paracetamol (acetaminophen, APAP) is de meest gebruikte pijnstiller en koortsverlagende stof bij zwangere vrouwen; het wordt wereldwijd door veel vrouwen gebruikt. Sommige epidemiologische studies hebben echter al jarenlang een verband gevonden tussen prenataal APAP-gebruik en een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen (voornamelijk ADHD en ASS), terwijl andere studies een dergelijk verband niet hebben bevestigd. De vraag is dus tussen de risico's van onbehandelde pijn/koorts en de hypothetische risico's van het medicijn, wat een evenwichtige, transparante beoordeling van het volledige bewijs vereist.

Wat hebben de belangrijkste observationele studies aangetoond?

• Verschillende grote cohortstudies hebben een verband aangetoond tussen APAP-gebruik tijdens de zwangerschap en een verhoogd risico op gedragsproblemen/ADHD bij kinderen (JAMA Pediatrics, 2014, is een klassiek voorbeeld). Recenter hebben biomarkerstudies de concentraties APAP-metabolieten in navelstrengbloed op een dosis-respons manier gekoppeld aan het risico op ADHD en ASS. Deze studies hebben meer aandacht voor dit onderwerp gekregen omdat ze minder afhankelijk zijn van recall bias.
• Tegelijkertijd vonden analyses met broer-zus-controle (2024) geen verband tussen prenataal APAP-gebruik en het risico op ADHD/ASS/verstandelijke beperking, wat wijst op een mogelijke rol van familiale confounding (genetica, omgeving, redenen voor het gebruik van het medicijn). Dit benadrukt dat de resultaten afhankelijk zijn van het ontwerp en de beheersing van confounding factoren.

Mogelijke mechanismen (waarom is dit überhaupt mogelijk?)
APAP passeert ongehinderd de placenta en de bloed-hersenbarrière; het metabolisme verandert tijdens de zwangerschap, wat theoretisch de kwetsbaarheid van de foetus zou kunnen beïnvloeden. Pathways via endocriene effecten, oxidatieve stress en effecten op placentaire trofoblasten worden besproken; preklinische modellen bieden biologische plausibiliteit hiervoor.

Waarom het belangrijk is hoe het bewijs precies wordt samengevat.
De methodologie van de Navigatiegids (die de "regels" van evidence-based medicine vertaalt naar milieu-/reproductieve epidemiologie) specificeert het preregistratieprotocol, systematische zoekacties, een rigoureuze risicobeoordeling van bias en de scheiding van het wetenschappelijke deel van waarden/voorkeuren. Dit vermindert de willekeur van "narratieve" reviews en maakt conclusies reproduceerbaarder.

Wat de nieuwe review toevoegt aan Environmental Health (2025)
De auteurs voerden een systematische zoekopdracht uit (februari 2025), includeerden 46 originele studies en voerden, vanwege significante heterogeniteit, een kwalitatieve synthese uit zonder meta-analyse. Conclusie: het algemene beeld is consistent met een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen die prenataal APAP gebruiken, waarbij studies van hogere kwaliteit waarschijnlijker een verband vinden. In de praktijk wordt een voorzorgsaanpak aanbevolen: gebruik paracetamol alleen indien geïndiceerd, in de laagste effectieve dosis en gedurende de kortst mogelijke kuur.

Hoe verhoudt dit zich tot klinische richtlijnen?
Beroepsverenigingen (zoals ACOG) benadrukken het gebrek aan bewezen causaal verband met "verstandig" gebruik van APAP en beschouwen het nog steeds als de voorkeurspijnstiller/koortsverlagende pijnstiller tijdens de zwangerschap – mits een weloverwogen keuze wordt gemaakt en overlegd met een arts. De huidige consensus is: niet zelfmedicatie, maar geen gevaarlijke koorts/pijn verdragen; indien nodig - kortstondig en met een minimale dosis.

Contextuele conclusie
: het veld blijft controversieel: er zijn signalen uit biomarker- en cohortstudies die wijzen op een associatie, en er is een "nul"-studie met strikte controle voor familiefactoren. Een nieuwe systematische review van de Navigatiegids formuleert de conclusie helder: voorzichtigheid is nu geboden; parallel daaraan zijn multicenter prospectieve cohorten met nauwkeurige meting van dosis/duur en biomarkers nodig, evenals ontwerpen die confounding per indicatie minimaliseren.

Wat deden ze precies?

De onderzoekers voerden een zoek- en screeningsfunnel uit (PubMed tot 25-02-2025 + verificatie in Web of Science/Google Scholar), met uitsluitend originele observationele studies bij mensen over blootstelling aan "paracetamol tijdens de zwangerschap → neurologische ontwikkeling van het kind". De kwaliteit en het risico op systematische fouten werden beoordeeld volgens de Navigation Guide/GRADE-schaal (blindering, blootstellings-/uitkomstmeting, confounding, selectieve rapportage, enz.). Vanwege de heterogeniteit van de ontwerpen en meetmethoden voerden de auteurs een kwalitatieve synthese uit in plaats van een meta-analyse.

Belangrijkste resultaten

• In de uiteindelijke steekproef zijn 46 onderzoeken opgenomen. Hiervan meldden er 27 een significante positieve associatie (meer NRR's bij kinderen die prenataal paracetamol gebruikten), 9 meldden een nulassociatie en 4 meldden een negatieve (beschermende) associatie.
• Voorspeller van kwaliteit: Auteurs beoordeelden onderzoeken van hoge kwaliteit als waarschijnlijker om een verband aan te tonen dan onderzoeken met een hoger risico op systematische fouten (bijvoorbeeld retrospectieve enquêtes na de diagnose van een kind zijn gevoelig voor recall bias).
• Samenvatting van de review: de gegevens komen overeen met de associatie "paracetamol tijdens de zwangerschap → ↑ risico op bijwerkingen bij het nageslacht" (waaronder ADHD en ASS). De auteurs suggereren directe praktische stappen om zwangere vrouwen te informeren: gebruik het medicijn alleen zoals aangegeven, in de minimale dosis en gedurende de kortst mogelijke kuur.

Waarom is dit belangrijk?

Paracetamol is het meest gebruikte vrij verkrijgbare pijnstiller/koortsverlagend middel tijdens de zwangerschap (> 50-60% van de zwangere vrouwen geeft aan het te gebruiken). Te midden van de al lang bestaande geruststellende taal over "veiligheid", ontvangen zwangere vrouwen en artsen tegenstrijdige signalen. De nieuwe beoordeling van de Navigatiegids is een transparant, gestructureerd kader voor observationeel bewijs dat gewicht geeft aan het voorzorgsbeginsel: het voorzorgsbeginsel totdat er definitieve causale duidelijkheid is.

Context: Waarom meningen verschillen

• In 2021 riep een groep deskundigen op tot voorzorgsmaatregelen met betrekking tot paracetamol tijdens de zwangerschap (minimale doseringen/tijden, zoals aangegeven).
• Beroepsverenigingen, waaronder ACOG, reageerden hierop door te benadrukken dat er geen bewezen causaal verband is met ‘verstandig’ gebruik en veranderden de klinische richtlijnen niet. Zij wezen daarbij op de risico’s van alternatieven (koorts, pijn).
• We voegen eraan toe dat sommige grote cohorten en sibling-analyses ook nulresultaten hebben opgeleverd, wat de kwestie van confounding door indicatie (bijvoorbeeld de reden voor opname zelf - infectie/koorts) aan de orde stelt. Dit is nog een reden waarom de auteurs van de huidige review zich zorgen maken over kwaliteitsbeoordeling en triangulatie van verschillende soorten studies.

Wat betekent dit in de praktijk?

• Medicatie niet zelf gebruiken. Medicatie tijdens de zwangerschap - na overleg.
• Als paracetamol echt nodig is voor de indicaties (koorts, hevige pijn), houd dan vast aan de principes van de minimale effectieve dosis en de kortste kuur. Dit komt overeen met zowel het "voorzorgsstandpunt" als de huidige aanbevelingen.
• Bij chronische pijn/terugkerende hoofdpijn kunt u met uw gynaecoloog praten over niet-medicamenteuze strategieën en alternatieven.

Beperkingen

Dit is een systematische review van observationele studies: het versterkt de consistentie van het bewijs, maar bewijst geen causaliteit. De auteurs hebben meta-analyse bewust vermeden vanwege de heterogeniteit in blootstelling/uitkomst en verschillen in confoundercontrole; de uiteindelijke conclusie is gebaseerd op kwalitatieve beoordeling en het risico op bias. Prospectieve cohorten met biomarkers, betere meting van dosis/duur en analytische designs die confounding per indicatie verminderen, zijn nodig.

Bron: Prada D., Ritz B., Bauer AZ, Baccarelli AA et al. Evaluatie van het bewijsmateriaal over het gebruik van paracetamol en neurologische ontwikkelingsstoornissen met behulp van de Navigation Guide-methodologie, Environmental Health, 14 augustus 2025 (open access). doi.org/10.1186/s12940-025-01208-0