Pancreas ↔ hippocampus: dag-nacht stemmings "slinger" gevonden

Onderzoekers hebben een nieuwe feedbacklus tussen de pancreas en de hippocampus beschreven die circadiane variaties in gedrag reguleert die geassocieerd worden met depressie en manie. Bij mensen met een bipolaire stoornis vertoonden iPSC-pancreaseilandjes een defect in de insulinesecretie geassocieerd met een verhoogde expressie van het RORβ-gen. Kunstmatige versterking van RORβ in β-cellen van muizen induceerde 'depressieve' reacties overdag en 'manie-achtige' reacties 's nachts, via verschuivingen in insuline- en hippocampale neuronale activiteit. De auteurs stellen een 'pancreas↔hippocampus'-model voor waarin metabolisme en de circadiane klok samenwerken om gedrag te beïnvloeden. De studie is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Neuroscience.

Achtergrond

Bij een bipolaire stoornis (BD) komen stofwisselingsstoornissen veel voor: insulineresistentie, diabetes, schommelingen in eetlust en lichaamsgewicht. BD wordt tegelijkertijd gekenmerkt door dagelijkse schommelingen in slaap, energie en stemming. Het verband is merkbaar, maar een mechanisme dat de stofwisseling en de hersenen direct met elkaar verbindt, ontbrak lange tijd.

• Insuline beïnvloedt de hersenen. Insulinereceptoren bevinden zich in de hippocampus; het hormoon kan de neuronale prikkelbaarheid en synaptische plasticiteit veranderen. Het bleef echter onduidelijk of het ritme van de insulinesecretie vanuit de pancreas zelf de stemming langs een circadiane cyclus kon "pompen".
• De hippocampus is niet alleen verantwoordelijk voor geheugen. Naast geheugen is hij ook betrokken bij het reguleren van emoties en stress. Onevenwichtigheden in de netwerkactiviteit zijn in verband gebracht met depressieve en manische toestanden, maar de bron van de perifere "metabole drang" voor deze verschuivingen was niet duidelijk.
• Klok en de transcriptiefactor RORβ. Circadiaanse genen coördineren ritmes in weefsels. RORβ is een "klok"-transcriptiefactor; de rol ervan in β-cellen van de pancreas en de mogelijke invloed ervan op gedrag via insuline zijn grotendeels onbekend.
• Hoofdspleet. Niet weergegeven:
  1. dat een defect in β-cellen (en niet alleen in de hersenen) dag-nachtverschuivingen in emotioneel gedrag kan veroorzaken;
  2. dat er een terugkoppelingslus bestaat tussen de pancreas en de hippocampus (pancreas → insuline → hippocampus → reactie → daaropvolgende insulinesecretie).

Het idee van het werk

• Om te testen of een deel van de patiënten met een bipolaire stoornis cellulair bewijs heeft van een defecte insulinesecretie (op iPSC-eilandjes).
• Om bij muizen een selectieve verhoging van RORβ in β-cellen te modelleren om te zien of dit voorspelbare dagelijkse veranderingen in insuline zou veroorzaken, de prikkelbaarheid van de hippocampus zou veranderen en tot depressieve/manisch-achtige gedragsfenotypes zou leiden.
• Om het idee van een bidirectioneel “pancreas ↔ hippocampus”-circuit te testen, dat de dagelijkse stemmingswisselingen bij een bipolaire stoornis zou kunnen verklaren.

Met andere woorden: de auteurs dichten de kloof tussen klinische observaties (metabole comorbiditeiten en circadiane verstoringen bij bipolaire stoornis) en een specifiek mechanisme waarmee insuline-ritmes van de pancreas de activiteit van de hippocampus en als gevolg daarvan het gedrag kunnen herstructureren.

Wat deden ze precies?

• In celmodellen (iPSC-eilandjes) van patiënten met een bipolaire stoornis werd een insulinetekort en de associatie daarvan met een verhoogde RORβ gevonden.
• Bij muizen zorgde een lokale toename van RORβ in de β-cellen gedurende de dag voor een afname van de insulineafgifte → hyperactiviteit in de hippocampus en depressief gedrag; 's nachts had deze verandering een vertraagd effect: insuline nam toe, de neuronen in de hippocampus werden "rustiger" en er traden manisch-achtige reacties op.
• Het resultaat is een tweerichtingslus: de alvleesklier stemt de hippocampus af via insuline, en de toestand van de hippocampus verandert de daaropvolgende insulinesecretie, waardoor er een dag-nacht-omkering van het gedrag plaatsvindt.

Waarom is dit belangrijk?

Het verband tussen psychiatrie en metabolisme is al lang bekend: insulineresistentie en diabetes komen vaker voor bij een bipolaire stoornis, en circadiane ritmestoornissen vormen een van de 'gezichten' van de ziekte. Het nieuwe onderzoek suggereert een mechanistische link – het hormoon insuline en de klok die de periferie en de hersenen synchroniseert. Dit helpt verklaren waarom sommige patiënten stemmingsgolven ervaren, afhankelijk van het tijdstip van de dag.

Hoe past dit binnen de bekende biologie?

• Insuline en geheugen. Insulinereceptoren bevinden zich in de hippocampus; insulinesignalering is betrokken bij plasticiteit en geheugencodering. Stofwisselingsstoornissen beïnvloeden hippocampale circuits en cognitie.
• Circadiaanse factoren en stemming. Een aantal 'klok'-transcriptiefactoren is al in verband gebracht met dagelijkse fluctuaties in stemming; het feit dat het circuit ook een perifeer hormoon omvat, draagt bij aan het totaalbeeld.
• Parallelle bevindingen: Verwante modellen hebben de insulinesecretie gemanipuleerd (bijvoorbeeld via Syt7) en soortgelijke dag-nachtschommelingen in emotioneel gedrag gevonden – indirecte ondersteuning voor de stemmings-‘metabole hefboom’.

Wat het niet betekent

• Dit is preklinisch: celmodellen en muizen. Het is te vroeg om te praten over "behandeling van een bipolaire stoornis met insuline" of "RORβ-remmers/-agonisten" bij mensen. Bevestiging is nodig bij patiënten: hebben subgroepen met bipolaire stoornis stabiele insulineritmestoornissen die correleren met hippocampusactiviteit en dagelijkse stemmingswisselingen?

Mogelijke praktische implicaties (als de hypothese bij nader inzien standhoudt)

• Timing van de therapie. Houd rekening met het tijdstip van de dag bij het voorschrijven van medicijnen en gedragsinterventies; pas slaap, licht en voeding aan als onderdeel van de behandeling.
• Metabole screening bij bipolaire stoornis: insulineresistentie en verstoorde eet- en slaapritmes zijn potentiële doelen voor affectstabilisatie.

Conclusie

Het artikel in Nature Neuroscience presenteert een gedurfd idee: insuline uit de pancreas en neuronen in de hippocampus vormen een feedbacklus die de stemming elk uur beïnvloedt. Als dit circuit bij mensen wordt bevestigd, zou het een deel van de metabole comorbiditeiten bij bipolaire stoornissen kunnen verklaren en nieuwe toepassingsgebieden kunnen suggereren, van therapietiming tot targets in de stofwisseling↔hersenas.