Onderzoek naar inflammatoire eiwitten suggereert behandelingsstrategieën voor pulmonale hypertensie

Meestal doet ons immuunsysteem uitstekend werk door ons te beschermen tegen infecties en ons lichaam te laten functioneren. Soms kan het immuunsysteem de situatie echter verergeren. Een recent onderzoek door Japanse wetenschappers heeft bijvoorbeeld aangetoond dat een natuurlijk voorkomend immuunsysteemeiwit een sleutelrol kan spelen bij de ontwikkeling van een ongeneeslijke vorm van longziekte.

In een onderzoek dat vorige maand werd gepubliceerd in het tijdschrift PNAS rapporteerden onderzoekers van het National Institute of Cardiovascular Research (NCVC) dat een ontstekingseiwit genaamd IL-6 bepaalde immuuncellen bij pulmonale hypertensie, waardoor de bijbehorende symptomen verergeren.

Pulmonale hypertensie is een zeldzame en invaliderende aandoening waarbij de slagaders in de longen vernauwd of geblokkeerd raken. Het veroorzaakt symptomen zoals moeite met ademhalen, vermoeidheid, flauwvallen en in latere stadia zelfs hartfalen en de dood.

"Er is momenteel geen remedie voor pulmonale hypertensie, dus de beschikbare behandelingen zijn erop gericht de symptomen te verminderen en de kwaliteit van leven te verbeteren", legt hoofdauteur Tomohiko Ishibashi uit.

"Recente onderzoeken hebben aangetoond dat IL-6 een rol speelt bij de progressie van pulmonale hypertensie en een nuttig doelwit voor behandeling kan zijn; er zijn echter tegenstrijdige resultaten verkregen met behulp van verschillende muismodellen, waardoor de onzekerheid over de effectiviteit van deze aanpak toeneemt."

Om dit probleem aan te pakken, gebruikten de onderzoekers een muismodel waarin wordt gedacht dat een component van de IL-6-receptor alleen in gladde spiercellen wordt verstoord, maar ook in andere celtypen kan worden gedeactiveerd, om erachter te komen welke specifieke cellen werden beïnvloed door IL-6-signalering.

“Verrassend genoeg ontdekten we dat de expressie van de IL-6-receptorcomponent verstoord was in een groot aantal voorlopers van bloedcellen”, legt senior auteur Yoshikazu Nakaoka uit.

"Onder normale omstandigheden wordt de receptor het sterkst tot expressie gebracht door CD4-positieve T-cellen, en de ablatie ervan in deze cellen remde de ontwikkeling en progressie van pulmonale hypertensie bij muizen aanzienlijk."

De onderzoekers verwijderden vervolgens bij de ratten het gen dat codeert voor IL-6. Het team ontdekte dat, ongeacht of pulmonale hypertensie bij ratten werd veroorzaakt door hypoxie, chemicaliën of een combinatie van beide, het verwijderen van IL-6 de ratten resistent maakte tegen de pathologische veranderingen die gepaard gaan met pulmonale hypertensie.

Onbedoelde Cre-recombinatie in alle cellen van de hematopoietische lijn in SM22α-Cre-muizen. Bron: Proceedings van de National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315123121

Het behandelen van ratten met een tekort aan IL-6 met medicijnen die momenteel worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met pulmonale hypertensie verbeterde de symptomen verder en verminderde de schade aan zowel de longen als het hart.

"Onze resultaten suggereren dat het combineren van IL-6-remmers met de huidige medicijnen voor de behandeling van pulmonale hypertensie de symptomen kan verminderen en de levenskwaliteit van patiënten kan verbeteren", zegt Ishibashi.

Gezien het huidige gebrek aan effectieve behandelingen voor pulmonale hypertensie bieden de resultaten van deze studie hoop voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën in de toekomst. Hoewel een recente klinische proef met een anti-IL-6-receptorantilichaam teleurstellende resultaten opleverde, blijven het richten op IL-6 in specifieke celtypen en het verstoren van de eindeffecten van IL-6-signalering potentiële benaderingen.