Nieuwe ontdekking kan leiden tot effectievere behandelingen voor resistente leukemie

Wetenschappers van Duke-NUS Medical School en collega's hebben een erfelijke genetische variatie geïdentificeerd die veel voorkomt bij Oost-Aziaten en die bijdraagt aan medicijnresistentie en versnelde groei van kankercellen bij patiënten met chronische myeloïde leukemie. Om dit aan te pakken, heeft het team een innovatieve aanpak ontwikkeld die zich richt op het MCL-1-eiwit. Deze aanpak heeft veelbelovende resultaten in het laboratorium laten zien en de effectiviteit ervan aangetoond bij het doden van kankercellen die resistent zijn tegen traditionele behandelingen. De bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift Leukemia, benadrukken het belang van genetische profilering voor de ontwikkeling van preciezere en effectievere behandelingen voor kankerpatiënten.

Ongeveer een zesde van alle kankers is gekoppeld aan genetische variaties, maar er zijn weinig studies die hebben gekeken naar de invloed hiervan op de behandelresultaten. Het team richtte zich op een erfelijke genetische variatie die patiënten met leukemie treft.

In 2020 was leukemie (bloedkanker) verantwoordelijk voor ongeveer 2,5% van alle nieuwe kankergevallen en 3,1% van de sterfgevallen wereldwijd. Chronische myeloïde leukemie (CML) is een subtype dat voornamelijk het beenmerg aantast, waar bloedcellen worden aangemaakt.

Wetenschappers van Duke-NUS hebben, samen met partners zoals het Singapore General Hospital en The Jackson Laboratory, het eerste preklinische model ontwikkeld van een veelvoorkomende genetische variatie in Oost-Aziatische populaties, waaronder Chinezen, Japanners en Koreanen. Ongeveer 12-15% van de mensen uit deze regio heeft een erfelijke genetische variatie in een eiwit genaamd BCL-2 interacting death mediator (BIM), dat een belangrijke rol speelt bij het reguleren van celdood en het verwijderen van beschadigde of ongewenste cellen. Veel kankerbehandelingen activeren dit proces om tumorcellen te doden.

De onderzoekers voerden een reeks experimenten uit met een speciaal ontworpen model en toonden aan dat de variatie leidt tot de vorming van alternatieve versies van het BIM-eiwit, dat kankercellen helpt om niet te sterven. Hierdoor leven tumorcellen langer en vermenigvuldigen ze zich agressiever, wat bijdraagt aan de progressie van de ziekte.

Een van de meest voorkomende behandelingen voor chronische myeloïde leukemie is een klasse geneesmiddelen die bekend staat als tyrosinekinaseremmers, waarvan imatinib een van de meest gebruikte is. Patiënten met de BIM-variant reageren echter slecht op imatinib en er worden minder kankercellen gedood door de behandeling.

Uit de studie bleek dat leukemiecellen met de BIM-variant een hogere overlevingskans hadden dan cellen zonder de variant. Deze cellen waren resistent tegen de celdood die normaal gesproken door imatinib wordt veroorzaakt, waardoor de leukemie agressiever kon verlopen.

Dr. Giselle Na, onderzoeker bij het Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme en eerste auteur van de studie, merkte op: "We hebben ontdekt dat leukemiecellen met de BIM-variant voornamelijk afhankelijk zijn van het MCL-1-eiwit om te overleven. Deze belangrijke ontdekking heeft een kwetsbaarheid in deze imatinib-resistente kankercellen aan het licht gebracht die kan worden benut om nieuwe en effectievere behandelingen te ontwikkelen."

Professor Ong Sin Tiong, klinisch wetenschapper in het Duke-NUS Cancer Biology and Stem Cell Programme en hoofdauteur van de studie, zei: "Op basis van deze bevindingen hebben we een nieuwe behandeling geprobeerd die een MCL-1-remmer combineert met imatinib. De resultaten waren bemoedigend: de combinatie bleek veel effectiever in het doden van resistente leukemiecellen dan imatinib alleen. Dit toont aan dat het blokkeren van MCL-1 kan helpen bij het bestrijden van behandelingsresistentie bij CML-patiënten met de BIM-variant en het risico op ziekteprogressie kan verminderen."

Professor Charles Chuah, senior consultant bij de afdeling hematologie van het Singapore General Hospital en het National Cancer Centre Singapore, die ook betrokken was bij het onderzoek, voegde eraan toe: "Het zo vroeg mogelijk krijgen van de juiste behandeling is cruciaal voor het verbeteren van de patiëntresultaten en de kwaliteit van leven. Gezien de prevalentie van de BIM-variatie in de Oost-Aziatische bevolking is het belangrijk om de impact ervan op kankerbehandeling te begrijpen. Onze bevindingen suggereren dat genetische tests voor deze variatie bij diagnose de resultaten kunnen verbeteren door te helpen bij het identificeren van patiënten die mogelijk baat hebben bij een agressievere therapie."

Deze bevindingen kunnen belangrijke implicaties hebben voor andere vormen van kanker, zoals sommige soorten longkanker, waarbij activering van het BIM-eiwit tumorcellen doodt. De wetenschappers zijn van plan hun onderzoek op dit gebied voort te zetten om meer patiënten te laten profiteren van de voordelen van gepersonaliseerde geneeskunde.