Milt als doelwit: een nieuwe manier om medicijnen voor lupus toe te dienen

De Universiteit van Houston heeft een concept ontwikkeld voor miltspecifieke medicijnafgifte voor systemische lupus erythematodes (SLE). Het team van bio-ingenieur Tianfu Wu ontving een Impact Award van $ 1 miljoen van het Amerikaanse Ministerie van Defensie om lipidenanodeeltjes te ontwikkelen die gericht zijn op de milt: de deeltjes zijn gemodificeerd met mannose, zodat ze zich binden aan mannosereceptoren op immuuncellen in de milt - B-cellen, plasmacytoïde dendritische cellen en macrofagen. Het idee is om de immuunrespons te moduleren precies daar waar deze oplaait, in plaats van het hele lichaam te "overspoelen" met systemische immunosuppressie.

Achtergrond van de studie

Systemische lupus erythematodes (SLE) is een multisysteem auto-immuunziekte die gebaseerd is op autogeactiveerde B-cellen en de interferon (IFN)-respons, met name de productie van IFN-α door plasmacytoïde dendritische cellen (pDC). Deze assen – B-cellen en interferon – vormen momenteel de belangrijkste therapeutische doelwitten (belimumab tegen B-celactivatie, anifrolumab tegen de IFN-α-receptor), maar hun effectiviteit wordt beperkt door de heterogeniteit van de ziekte en de kosten van systemische immunosuppressie.

De belangrijkste "knoop" van de pathogenese is de milt: follikels en de marginale zone zijn hier geconcentreerd, spontane auto-immuun kiemcentra worden gevormd, pDC's accumuleren en pathologische B-celreacties worden "gevoed". De milt is daarom niet slechts een "waarnemend" orgaan, maar een actieve fase van auto-antilichaamgeneratie, van waaruit systemische effecten worden ingezet. Een nauwkeurig effect op cellen in de milt is theoretisch in staat de "vonk" van de ziekte te doven voordat deze zich door het hele lichaam verspreidt.

Technologisch gezien wordt een dergelijke gerichte aanpak mogelijk gemaakt door vooruitgang in lipidenanodeeltjes (LNP's) en targeting van de mannose-receptor (MR/CD206), die tot expressie komt op macrofagen en dendritische cellen. Modificatie van deeltjes met mannose verbetert hun opname door CD206-dragende cellen, en veranderingen in de lipidensamenstelling helpen de tropisme van LNP's te "verschuiven" naar de milt. Van mannose-gerichte conjugaten/nanodeeltjes is al aangetoond dat ze effectief RNA-lading afleveren aan macrofagen/DC's, en de toevoeging van specifieke lipiden bevordert de afzetting in de milt.

Tegen deze achtergrond heeft een team van de Universiteit van Houston het eerste miltspecifieke toedieningssysteem voor SLE voorgesteld en gefinancierd: mannose-gemodificeerde LNP's gericht op B-cellen, pDC's en macrofagen in de milt. Het idee is om de immuunrespons lokaal te moduleren, waardoor de incidentie van opvlammingen afneemt met een lager risico op systemische bijwerkingen in vergelijking met brede immunosuppressie of totale B-celdepletie. Als het concept wordt gevalideerd in preklinische en vroegefasestudies, zal het een stap zijn in de richting van orgaanspecifieke strategieën voor de behandeling van auto-immuunziekten.

Waarom is dit belangrijk?

De huidige behandelingsregimes voor SLE zijn vaak een compromis tussen ziektebestrijding en de kosten van infecties, cytopenieën, orgaantoxiciteit en cumulatieve schade. De milt is de "bewaker van de bloedbaan", een filter en een locatie voor lymfocyten, waardoor deze cruciaal is voor de pathogenese van lupus. Door de focus te verleggen naar het bronorgaan kunnen systemische bijwerkingen worden verminderd en opvlammingen beter worden behandeld.

Hoe het zou moeten werken

• Platform: lipidenanodeeltjes (LNP's), vooral bekend van mRNA-vaccins.
• Targeting: Mannose op het deeltjesoppervlak voor gerichte binding aan mannose-receptoren in de milt.
• Cellulaire doelen: B-cellen, pDC's en macrofagen zijn belangrijke aanjagers van de auto-immuunreactie bij SLE.
• Het doel: selectieve immunomodulatie in de milt in plaats van totale immunosuppressie of volledige ‘vernietiging’ van B-cellen.

Hoe verschilt deze aanpak van de standaardtherapie?

• Orgaanspecificiteit versus systemische effecten: minder ‘stamschade’ aan de rest van het immuunsysteem.
• Het verfijnen van de reactie in plaats van een ‘kill switch’: het doel is om pathologische activiteit te dempen en tegelijkertijd de beschermende functies van B-cellen te behouden.
• Nieuwe ontwikkelingslogica: rekening houden met het feit dat hetzelfde moleculaire doelwit zich in verschillende organen anders kan gedragen (milt versus “eindorganen” - nier, hart, CZS).

Wat kan dit voor patiënten betekenen?

• Minder infecties en bijwerkingen vergeleken met brede immunosuppressie.
• Betere bestrijding van opvlammingen door het aanpakken van de ‘knoop’ van de pathologische immuunreactie.
• Personalisatie van de behandeling: verschillende ‘toegangspoorten’ voor medicijnen, afhankelijk van waar de ontsteking bij een bepaalde patiënt het meest actief is.

Wat nog niet duidelijk is

• De preklinische ontwikkeling staat voor de deur: biodistributie, dosisafhankelijkheid en veiligheid bij dieren en in de beginfase bij mensen moeten worden bewezen.
• Monitoring op het doel: tags/scanners zijn nodig om de ophoping in de milt en de werking op specifieke celpopulaties te bevestigen.
• Schaal- en reguleringspad: reproduceerbaarheid van LNP-productie, stabiliteit van mannose-targeting, prestatie-criteria voor klinische proeven.

Wat nu?

Volgens de auteurs zou dit de eerste specifiek ontworpen milt-targeting voor SLE kunnen zijn. De volgende stappen zijn preklinische tests, validatie van de "targeting" en voorbereiding op vroege klinische fasen. Als het concept werkt, zou het de deur kunnen openen naar orgaanspecifieke strategieën voor andere auto-immuunziekten waarbij belangrijke gebeurtenissen plaatsvinden in lymfoïde organen.

Bron: University of Houston - “Professor van de University of Houston creëert nieuw medicijnafgiftesysteem om lupus aan te pakken” (18 augustus 2025).