Identificeert de lever-hersenverbinding als een sleutelfactor in het beheer van circadiane eetgewoonten en obesitas

Het onderzoek benadrukt de rol van de nervus vagus van de lever bij het reguleren van het voedselinnameritme, wat nieuwe perspectieven biedt voor mogelijke behandelingen voor obesitas.

Uit een onderzoek gepubliceerd in het tijdschrift Science blijkt dat de communicatie tussen de leverzenuw (HVAN) en de hersenen de circadiane eetgewoonten beïnvloedt. Bij muizen corrigeerde chirurgische verwijdering van de HVAN het veranderde eetritme en verminderde de gewichtstoename tijdens een vetrijk dieet, wat suggereert dat HVAN een doelwit kan zijn in de strijd tegen obesitas.

Circadiaanse ritmes zijn 24-uurscycli die fysieke, mentale en gedragsveranderingen bij dieren reguleren, meestal gesynchroniseerd met de licht-donkercyclus. Hoewel deze ritmes meestal stabiel zijn, kunnen ze verstoord raken door gedragsveranderingen of blootstelling aan licht, zoals in het geval van een jetlag of nachtdienst, wat leidt tot desynchronisatie van orgaansystemen.

De suprachiasmatische nucleus (SCN) fungeert als de belangrijkste circadiane klok en gebruikt lichtsignalen om feedbackloops (TTFL's) van moleculaire klokgenen te creëren. Recent onderzoek suggereert dat bijna alle somatische cellen ook hun eigen TTFL's onderhouden, die helpen bij het in evenwicht brengen van circadiane ritmes met andere processen, zoals voedselinname.

Synchronisatie tussen het SCN en voedingsgestuurde leverritmes is belangrijk voor het behoud van een metabolische balans bij veranderende omgevingsomstandigheden. Studies bij knaagdieren en mensen suggereren dat desynchronisatie van deze systemen schadelijk is voor de gezondheid en het risico op en de ernst van metabole ziekten zoals obesitas en diabetes verhoogt. De precieze mechanismen en signalen die deze interacties sturen, blijven echter onduidelijk.

In de studie worden de mechanismen van circadiane communicatie tussen de lever en de hersenen onderzocht door de nucleaire receptoren REV-ERBα/β bij muizen te verwijderen.

Deze receptoren zijn eerder geïdentificeerd als sleutelelementen van chronometabole homeostase. Verwijdering ervan veroorzaakt desynchronisatie.

In tegenstelling tot eerdere onderzoeken op dit gebied, gebruikten de wetenschappers injecties met adenovirussen die REV-ERB via de staartader kunnen verwijderen. Dit heeft als uniek voordeel dat de studie de biologische klok lokaal verstoort (in plaats van systemisch).

Dankzij deze methodologie konden we de asynchronie tussen de lever en de hersenen observeren en manipuleren, terwijl we andere orgaansystemen ongewijzigd lieten. Hierdoor werden achtergrondruis en verstorende factoren aanzienlijk verminderd.

Chirurgische en experimentele ingrepen werden uitgevoerd op drie verschillende groepen volwassen laboratoriummuizen.

De studie richtte zich ook op de rol van de nervus vagus hepatica (HV) bij signalering naar de hersenen en gewichtsregulatie. Hoewel al bekend was dat de HV metabolische gegevens van de lever naar de hersenen overdraagt, bleef de precieze rol ervan in circadiane communicatie en eetritmes speculatief.

Uit het onderzoek blijkt dat voedselinnameritmes fungeren als een zeitgeber (een extern signaal dat biologische ritmes synchroniseert) voor circadiane modulatie in de lever, op een vergelijkbare manier waarop licht- en donkercycli SCN-ritmes in het lichaam aansturen.

Bij muizenmodellen met gen-silencing verstoorde het verwijderen van REV-ERBα- en REV-ERBβ-receptoren de voedingsritmes zonder dat dit invloed had op de SCN-gestuurde cycli.

De ablatie activeerde de Arntl- en Per2-genen die verantwoordelijk zijn voor de chronometabole balans, wat leidde tot veranderde eetritmes en een verhoogde hoeveelheid eten overdag, wat uiteindelijk leidde tot een aanzienlijke gewichtstoename. Interessant genoeg deed een transectie van de nervus vagus afferentis hepatica (HVAN) deze effecten teniet, wat leidde tot een verminderde voedselinname en gewichtsverlies.

Dit onderstreept de belangrijke rol die HV speelt bij de signalering van voedingsritmes, terwijl parallelle onderzoeken tegengestelde resultaten lieten zien: activering van darmafferenten bij mensen resulteerde in gewichtsverlies, wat de complexiteit van de interacties tussen de darmen en de hersenen bij de regulatie van de stofwisseling benadrukt.

In het onderzoek werden muismodellen gebruikt om de mechanismen te identificeren die ten grondslag liggen aan chronometabole homeostase en verstoringen in voedingsritmes.

De resultaten toonden aan dat HV fungeert als een communicatiehub en signalen naar de hersenen stuurt over veranderingen in eetritmes, gedetecteerd via de nucleaire receptoren REV-ERBα/β. Deze signalen leiden tot een verhoogde voedselinname overdag en een aanzienlijke gewichtstoename.

Door het verwijderen van HV werden deze effecten geëlimineerd, wat aangeeft dat HV een mogelijk doelwit is voor toekomstig onderzoek naar gewichtsverlies.